Κλασική Ιατρική Αιματολογία Ογκολογία Παθολογία Παιδιατρική Βιολογία και γενετική Εναλλακτικές Θεραπείες Βότανα Συμπληρώματα Διατροφής Διαγνωστικές εξετάσεις Φάρμακα

Θεραπεία του καρκίνου εξατομικευμένα

Σαββούλα Μάλλιου Κριαρά

28 Νοεμβρίου 2013

Θεραπεία του καρκίνου εξατομικευμένα. Ο καρκίνος είναι μια πολυπαραγοντική νόσος και πρέπει να αντιμετωπίζεται εξατομικευμένα.

Γράφει η

Δρ Σάββη Μάλλιου Κριαρά

Ειδικός Παθολόγος-Ογκολόγος, MD, PhD

Εξατομικευμένη θεραπεία καρκίνου

Ο καρκίνος είναι μια νόσος πολυπαραγοντική, γνωστή για την ανομοιογένεια της, τόσο μεταξύ των διαφόρων τύπων καρκίνου, όσο και μεταξύ ασθενών με τον ίδιο τύπο καρκίνου. Αυτό σημαίνει ότι ένα χημειοθεραπευτικό φάρμακο το οποίο για έναν ασθενή είναι αποτελεσματικό, για κάποιον άλλο μπορεί να είναι βλαβερό.
Η αποτελεσματικότητα της αγωγής, σύμφωνα, με τα σημερινά δεδομένα, εκτιμάται κλινικά, αφού, έχουν χορηγηθεί δύο κύκλοι χημειοθεραπείας. Αν το φάρμακο δεν αποδειχθεί δραστικό, ο ασθενής εν τω μεταξύ θα έχει επιβαρυνθεί με ανώφελη τοξικότητα. Παράλληλα, διατρέχει τον κίνδυνο, με την αλλαγή της βιολογικής συμπεριφοράς του όγκου του, να αναπτύξει ανθεκτικότητα στα χημειοθεραπευτικά σχήματα. Σε αυτήν την περίπτωση, ο ασθενής μπορεί να χάσει την ευκαιρία να λάβει φάρμακα τα οποία, αν του είχαν χορηγηθεί από την αρχή, να ήταν αποτελεσματικά για τον όγκο του, ενώ θα υποβληθεί σε δεύτερη και ενδεχομένως τρίτη ή τέταρτη σειρά χημειοθεραπείας.

Τεστ χημειοευαισθησίας

Το τεστ χημειοευαισθησίας, υπεισέρχεται σ’ αυτό ακριβώς το πρόβλημα της ανομοιογένειας της ανταπόκρισης του όγκου στην αγωγή, από ασθενή σε ασθενή, προβλέποντας την ευαισθησία ή την ανθεκτικότητά του στα κυτταροτοξικά φάρμακα.
Πρόκειται, δηλαδή, για μία εξέταση η οποία στοχεύει στην εξατομίκευση της θεραπείας του καρκινοπαθούς, προβλέπει την ανταπόκριση του όγκου του στα χημειοθεραπευτικά φάρμακα και αποτελεί εργαλείο στα χέρια του ογκολόγου όταν καλείται να λάβει θεραπευτική απόφαση, αν ο ασθενής έχει πάρει την απόφαση να κάνει χημειοθεραπεία, βοηθώντας τον να επιλέξει (ανάμεσα στα χημειοθεραπευτικά τα οποία περιλαμβάνονται στις κατευθυντήριες οδηγίες των διεθνών οργανισμών), εκείνα τα φάρμακα τα οποία έχουν τις περισσότερες πιθανότητες να «σκοτώσουν» τα καρκινικά κύτταρα του συγκεκριμένου ασθενή, και αποφεύγοντας αυτά τα οποία δεν έχουν πιθανότητα να δράσουν.
Το πολύ γνωστό αντιβιόγραμμα (έλεγχος ευαισθησίας των μικροβίων στα διάφορα αντιβιοτικά), είναι κοντά στην λογική του τεστ χημειοευαισθησίας. Στο τελευταίο, λαμβάνεται μικρό ιστοτεμάχιο από τον όγκο του ασθενή (κατά τη διάρκεια της χειρουργικής αφαίρεσης του όγκου) και εξετάζεται απ’ ευθείας στα καρκινικά κύτταρα του ασθενή, η αποτελεσματικότητα πολλών χημειοθεραπευτικών παραγόντων, μεμονωμένα και σε συνδυασμούς.
Εκτενής βιβλιογραφία, αποδεικνύει ότι, καρκινοπαθείς οι οποίοι λαμβάνουν αγωγή με φάρμακα τα οποία το τεστ χημειοευαισθησίας έχει καταδείξει ως δραστικά για τον όγκο τους, έχουν μέχρι και οκτώ φορές περισσότερες πιθανότητες να ανταποκριθούν στην αγωγή σε σχέση με τους ασθενείς οι οποίοι λαμβάνουν μη δραστικά φάρμακα και σε όλες ανεξαιρέτως τις μελέτες, οι πρώτοι, έχουν πολύ περισσότερες πιθανότητες να απαντήσουν στην αγωγή από το σύνολο των ασθενών όλων των μελετών.
ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑΤΙΚΑ ΤΑ ΟΦΕΛΗ ΤΩΝ ΟΓΚΟΛΟΓΙΚΩΝ ΑΣΘΕΝΩΝ ΑΠΟ ΤΟ ΤΕΣΤ ΧΗΜΕΙΟΕΥΑΙΣΘΗΣΙΑΣ ΕΙΝΑΙ:
• Μέχρι και οκτώ φορές αύξηση της πιθανότητας για ανταπόκριση στη θεραπεία
• Αύξηση του ελεύθερου νόσου διαστήματος
• Αύξηση του διαστήματος χωρίς υποτροπή
• Αποφυγή ανώφελης τοξικότητας
• Βελτίωση της ποιότητας ζωής του ασθενή
• Αύξηση της επιβίωσης
Σημαντικό είναι και το όφελος για το κράτος:
• Μείωση του συνολικού κόστους της χημειοθεραπείας
• Μείωση του κόστους νοσοκομειακής και εξωνοσοκομειακής περίθαλψης
• Μείωση του κόστους από αναρρωτικές άδειες
• Αύξηση της ικανότητας του ασθενή προς εργασία

Τα χημειοθεραπευτικά φάρμακα, ακόμη κι αν χορηγούνται εξατομικευμένα, σκοτώνουν και τα υγιή κύτταρα κι έτσι έχουν πολλές παρενέργειες

Ο καλύτερος τρόπος εξατομικευμένης θεραπείας του καρκίνου είναι ο ακόλουθος:

Μοριακό προφίλ όγκου

Ο μετασχηματισμός των φυσιολογικών κυττάρων σε καρκινικά οφείλεται στην ανώμαλη έκφραση ή ενεργότητα πολλών γονιδίων τα οποία ορίζουν σημαντικές κυτταρικές λειτουργίες. Η ραγδαία ανάπτυξη των Μοριακών Επιστημών τα τελευταία χρόνια, συνέβαλε στην αποκάλυψη της ταυτότητας πολλών από αυτά τα γονίδια. Κατέδειξε, επίσης, το ρόλο τους στο μηχανισμό ανάπτυξης, τη συμπεριφορά, αλλά και την ανταπόκριση των καρκινικών κυττάρων σε θεραπείες.
Ένας σύγχρονος, απλός και ακριβής τρόπος ελέγχου της ενεργότητας των γονιδίων, είναι αυτός που πραγματοποιείται με την απομόνωση του πληθυσμού των mRNAs/Messenger Ribonucleic acids/Αγγελιοφόρα Ριβονουκλεϊκά οξέα (το πρόδρομο στάδιο των πρωτεϊνών) που αντιπροσωπεύουν όλα τα ενεργά γονίδια των καρκινικών κυττάρων (υπολογίζονται γύρω στα 30.000).
Μέσω της αποκαλούμενης γονιδιακής έκφρασης (gene expression) και της παραγωγής ενός μοριακού προφίλ του αναλυθέντος όγκου επιτυγχάνονται πολλαπλά οφέλη για τον ασθενή:
1. αναγνωρίζεται, ουσιαστικά, ο μηχανισμός ανάπτυξης των καρκινικών κυττάρων και η πρόγνωση της ασθένειας για κάθε περίπτωση,
2. αποκαλύπτονται ιδανικοί στόχοι για στοχευμένη θεραπεία με «έξυπνα» φάρμακα,
3. προγιγνώσκεται η ανταπόκριση των κυττάρων και κατ’ επέκταση του ασθενή σε συγκεκριμένες χημειοθεραπείες πριν καν χορηγηθούν,
4. επιτυγχάνεται η ιδανική παρακολούθηση της θεραπείας η/και εξέλιξης της νόσου (μέσω του μοριακού προφίλ αίματος).
Είναι πλέον αποδεκτό, από την παγκόσμια επιστημονική κοινότητα, ότι οι ογκολογικές παθήσεις έχουν μοριακή βάση. Ο μετασχηματισμός των κυττάρων οφείλεται σε μεταλλάξεις πάνω στο γενετικό υλικό (DNA/Deoxyribonucleic acid/Δεοξυριβονουκλεϊκό οξύ) oι οποίες και συντελούν στην παραγωγή μιας ανώμαλης πρωτεΐνης ή στην υπερπαραγωγή ή στην υποπαραγωγή κάποιας άλλης στα καρκινικά κύτταρα σε σχέση με τα φυσιολογικά.

Μια νέα παραδοχή είναι ότι κάθε καρκίνος είναι μοναδικός.

Επομένως, υπάρχουν καρκινοπαθείς και όχι καρκίνοι. Η παροχή των μοριακών πληροφοριών για κάθε έναν από αυτούς, αποτελεί πολύτιμο εργαλείο για τη σωστή διαχείριση του καρκίνου και την εξατομικευμένη ιατρική. Έτσι, για κάθε όγκο υπάρχει ένα «μοριακό προφίλ» που θα βοηθήσει τον ογκολόγο να δώσει στον συγκεκριμένο ασθενή την πιο κατάλληλη θεραπεία.
Στη Διαγνωστική Μοριακή Ογκολογία ο κάθε καρκίνος είναι μοναδικός και μπορεί να χαρακτηριστεί πλήρως, ώστε, να διαχειριστεί ιδανικά από τον κλινικό ογκολόγο. Για παράδειγμα, στον καρκίνο του μαστού, με τον προσδιορισμό της μοριακής ταυτότητας του όγκου που θα υποδείξει την ιδανική θεραπεία, μπορεί να προσδιοριστεί και η επικινδυνότητά του, αλλά και οι πιθανότητες επανεμφάνισής του. Επιπλέον, μπορεί να παρακολουθηθεί με ακρίβεια η εξέλιξη της ασθένειας και της θεραπείας, με το να γίνει έλεγχος της έκφρασης του γονιδίου HER2/human epidermal growth factor receptor 2/υποδοχέας ανθρώπινου επιδερμικού αυξητικού παράγοντα 2 και άλλων mRNAs στο αίμα.
Τα ίδια ισχύουν και για τον καρκίνο του πνεύμονα και του παχέος εντέρου, αλλά και όλων των άλλων καρκίνων.
Η στοχευμένη θεραπεία χρησιμοποιεί μια νέα γενιά φαρμάκων, τα αποκαλούμενα «έξυπνα φάρμακα», όπως τα μονοκλωνικά αντισώματα ή τους αναστολείς τυροσινικών κινασών που μπλοκάρουν επιλεκτικά πρωτεΐνες-στόχους στα καρκινικά κύτταρα για την αναστολή του μηχανισμού ανάπτυξης αυτών των κυττάρων. Το τελευταίο είναι σε αντίθεση με τον μηχανισμό αναστολής που βασίζεται στην παραδοσιακή χημειοθεραπεία, η οποία αδιακρίτως, σκοτώνει καρκινικά και φυσιολογικά κύτταρα που πολλαπλασιάζονται.

Όμως και τα στοχευμένα φάρμακα έχουν πολλές παρενέργειες…

Ωστόσο, οι μοριακές αναλύσεις παρέχουν τη δυνατότητα πρόβλεψης της απόδοσης των στοχευμένων θεραπειών και της ανταπόκρισης σε χημειοθεραπευτικά φάρμακα για κάθε ασθενή, μέσω της αποκάλυψης της γονιδιακής έκφρασης των καρκινικών κυττάρων. Το τελευταίο αποτελεί ένα σημαντικό πλεονέκτημα, διότι το μεγαλύτερο ποσοστό των ασθενών που λαμβάνουν χημειοθεραπεία (περίπου οι 3 στους 4) δεν ανταποκρίνονται στις κλασσικές χημειοθεραπείες, με ό,τι αυτό συνεπάγεται.
Οι μοριακές αναλύσεις πραγματοποιούνται σε οποιοδήποτε κυτταρικό δείγμα του ασθενούς από βιοψίες λεπτής βελόνας (FNA/Fine Needle Aspiration/Αναρρόφηση με λεπτή βελόνα, TruCut σε συμπαγείς όγκους και υγρή βιοψία σε περιφερικό αίμα, ούρα, σάλιο, εκκρίσεων, βιοψία κοπράνων και βιοψία του μυελού των οστών.

Πλήρης απεικόνιση με ψηφιακές φωτογραφίες και αναλυτική έκθεση των αποτελεσμάτων παρέχεται για κάθε ανάλυση ξεχωριστά.

Ανίχνευση ενεργοποιητικών μεταλλάξεων σε γονίδια που καθορίζουν την εφαρμογή η την απόδοση στοχευμένων ή φυσικών θεραπειών
• ΚRAS-Kirsten-rat sarcoma 2 viral oncogene
• BRAF-proto-oncogene B-Raf and v-Raf murine sarcoma viral oncogene
• PI3K-phosphoinositide 3-kinase
• EGFR-epidermal growth factor receptor
• JAK2-Janus kinase 2
• C-KIT-tyrosine-protein kinase KIT ή CD117 (cluster of differentiation 117) ή mast/stem cell growth factor receptor (SCFR)

Γονιδιακή έκφραση (ποσοτικός προσδιορισμός) για γονίδια που συνδέονται με την ανταπόκριση των καρκινικών κυττάρων σε χημειοθεραπευτικά ή φυσικά φάρμακα:

• ERCC1- Excision repair cross-complementing 1
• RRM2-Ribonucleotide reductase regulatory subunit M2
• TYMS-Thymidylate synthase
• RRM1-Ribonucleotide reductase regulatory subunit M1
• BRCA1-BReast CAncer gene 1
• IFIT3-Interferon Induced Protein With Tetratricopeptide Repeats 3
• ARMCX3-armadillo repeat containing X-linked 3
• TNSF13B-Tumor necrosis superfamily factor
• MYO5C-Myosin VC
• HTRA1-High Temperature Requirement 1
• ΤΟPO-1-Topoisomerase 1
• MRP1-Multidrug Resistance Protein 1
• PGP-P glycoprotein
• BCRP-Breast Cancer Resistance Protein
• MGMT-Promoter Methylation in Glioma

Μοριακό προφίλ βιοψίας ή όγκου για πρόγνωση-διάγνωση και στοχευμένη θεραπεία

Το υλικό παραλαμβάνεται σε ειδικό σταθεροποιητικό διάλυμα νουκλεϊνικών οξέων. Ακολούθως, πραγματοποιείται απομόνωση RNA (total RNA) ακολουθώντας στάνταρ πρωτόκολλα και μετατροπή του RNA σε συμπληρωματικό DNA (cDNA/complementary Deoxyribonucleic acid/συμπληρωματικό Δεοξυριβονουκλεϊκό οξύ). Tέλος, πραγματοποιείται προσδιορισμός της γονιδιακής έκφρασης για αρκετά γονίδια με σκοπό τη δημιουργία ενός μοριακού προφίλ που θα αποκαλύψει την ακριβή ταυτότητα των κυττάρων της βιοψίας και θα συμβάλλει στην ενδεδειγμένη διαχείρισή του.
Χρησιμοποιείται η μέθοδος PCR/polymerase chain reaction/αλυσιδωτή αντίδραση πολυμεράσης σε πραγματικό χρόνο (real-time PCR) για να προσδιοριστεί η έκφραση πολλών κυτταρικών υποδοχέων, καθώς και κοινών ενεργοποιητικών μεταλλάξεων σε αυτούς τους υποδοχείς, μιτωτικά γονίδια, ογκοκατασταλτικά και αντιαποπτωτικά γονίδια σε σύγκριση με γονίδια αναφοράς των οποίων η έκφραση τους δε μεταβάλλεται σε παθολογικές καταστάσεις (housekeeping control genes) σύμφωνα με δημοσιευμένα πρωτόκολλα.

Η γονιδιακή υπογραφή

Πρόσφατες μελέτες έδειξαν ότι δοκιμασίες που ελέγχουν τη δραστικότητα αρκετών γονιδίων σε μια χρονική στιγμή είναι πιο ακριβείς και αποδοτικοί από τους κλινικούς ή προγνωστικούς παράγοντες που είναι ήδη σε χρήση.
Ως παράδειγμα, αναφέρεται ότι υπάρχουν αρκετά αντιφατικά αποτελέσματα που αφορούν την ενίσχυση του ογκογονιδίου Her-2 ως προγνωστικού παράγοντα για την υποτροπή σε γυναίκες με αρνητικούς λεμφαδένες στη μασχάλη. Πιθανώς, η σημασία της ενίσχυσης του ογκογονιδίου Her-2 να περιορίζεται σε ασθενείς πολύ, χαμηλού κινδύνου (T<2 cm, ER (+), Grade I) και να αφορά τον προσδιορισμό ασθενών αυτής της υποομάδας, που θα υποτροπιάσουν γρηγορότερα από τις υπόλοιπες γυναίκες.
Η εμφάνιση απομακρυσμένων υποτροπών ως συνεχής έκφραση του δείκτη υποτροπών είναι δυνατή με το Oncotype DX που είναι η πρώτη διαθέσιμη γονιδιακή βοήθεια για τη διάκριση πιθανότητας υποτροπής του καρκίνου του μαστού. Το Oncotype DX ελέγχει 21 γονίδια που υπερεκφράζονται σε ασθενείς με ER positive/Estrogen receptor/θετικοί οιστρογονικοί υποδοχείς, υποτροπιάζουσα νόσο. Απαιτεί τη χρήση μονιμοποιημένου υλικού σε φορμαλίνη και γίνεται με PCR. Έχει ελεγχθεί με κλινικές μελέτες όπως την NSABP B1432, την TAILORx, καθώς και την NSABP B20 που συγκρίνει τη χορήγηση ταμοξιφαίνης έναντι της χορήγησης ταμοξιφαίνης και χημειοθεραπείας. Έτσι, οι χαμηλού κι ενδιάμεσου κινδύνου ασθενείς με πρώιμο καρκίνο του μαστού μπορεί να μην έχουν όφελος από τη χημειοθεραπεία.
Άλλη διαθέσιμη δοκιμασία γονιδιακής υπογραφής είναι η δοκιμασiα πολλαπλής έκφρασης γονιδiων – Amsterdam 70. Είναι ισχυρό προγνωστικό εργαλείο και θεωρείται ότι ξεπερνά τα κλινικά και παθολογοανατομικά κριτήρια και σαφώς, μπορεί να αποφευχθεί η ”υπερθεραπεία” σε περίπου 20-28% των ασθενών. Υπάρχει μελέτη επιβεβαίωσης. Αναπτύχθηκε στο Amsterdam ονομάζεται MammaPrint Assay και γίνεται προσδιορισμός με την τεχνολογία assay microarray/μικροσυστοιχία προσδιορισμού. Περιορισμός είναι η απαίτηση φρέσκων κατεψυγμένων δειγμάτων και δίνει προγνωστικά στοιχεία σε γυναίκες μικρότερες των 55 ετών με στάδιο I ή II και αρνητικούς λεμφαδένες καρκίνο του μαστού. Είναι κλινικά πιστοποιημένο και συγκρινόμενο με το Oncotype DX θεωρείται ανώτερο και αναγνωρίζει μια υποομάδα ασθενών με πολύ χαμηλό κίνδυνο και εξαιρετική πρόγνωση, χωρίς, χημειοθεραπεία.

Μειονέκτημα των μεθόδων Oncotype DX και MammaPrint Assay είναι ότι κρίνουν αν μια γυναίκα πρέπει ή όχι να κάνει χημειοθεραπείες σύμφωνες με το πρωτόκολλο και δεν παραδίδονται τα αποτελέσματα στις ασθενείς των μεταλλάξεων των γονιδίων, ώστε να γίνει εξατομικευμένη θεραπεία χημική ή φυσική και να καθοριστεί η διάγνωση και η πρόγνωση.

Η εξατομικευμένη θεραπεία του καρκίνου είναι επιτακτική, αφού υπάρχουν τρόποι…

Πρέπει να αλλάξει η θεραπεία του καρκίνου

Να προτιμάτε τις φυσικές θεραπείες για τον καρκίνο, σύμφωνα με το Μοριακό Προφίλ του Όγκου

Η ζωή είναι πολύτιμη.

Η ζωή είναι δική σας. Πάρτε την στα χέρια σας!

Το μοριακό προφίλ του όγκου είναι απαραίτητο και χρήσιμο εργαλείο για τη θεραπευτική σας απόφαση.

Ζητείστε την εξέταση πριν κάνετε οποιαδήποτε θεραπεία. Η ζωή σας είναι πολύτιμη.

Ζητήστε από την EMEDI πληροφορίες για το μοριακό προφίλ του όγκου.

Μάθετε όλες τις πληροφορίες από τους συνεργάτες μας για την εξατομικευμένη θεραπεία του καρκίνου, πατώντας εδώ.