Έτσι προκαλείται ο καρκίνος. Ο καρκίνος προκαλείται από ανεπανόρθωτες βλάβες στις πρωτεΐνες που επιδιορθώνουν το DNA
Ειδικός Παθολόγος-Ογκολόγος, MD, PhD
Έτσι προκαλείται ο καρκίνος
Τα μαστoκύτταρα έχουν μια ποικιλία από ένζυμα που αναγνωρίζουν, αποκόβουν και διορθώνουν τις βλάβες στη διπλή έλικα του DNA/deoxyribonucleic acid/δεοξυριβονουκλεϊκό οξύ.
Οι γενετικές βλάβες στα μονοπάτια επιδιόρθωσης του DNA μπορούν να προκαλέσουν μια ποικιλία από νόσους, από ευαισθησία σε παράγοντες που προκαλούν βλάβη του DNA και προδιάθεση για καρκίνο.
Η σταθερότητα του DNA είναι αποτέλεσμα, κατά ένα μεγάλο βαθμό, της συντονισμένης προσπάθειας τουλάχιστον 3 μονοπατιών επιδιόρθωσης του DNA, ανάλογα με τον τύπο βλάβης που έχει υποστεί το DNA.
Οι βλάβες που προκαλούνται από την ηλιακή ακτινοβολία στρεβλώνουν τη δομή της έλικας του DNA και αυτό αναγνωρίζεται και επιδιορθώνεται από το μονοπάτι επιδιόρθωσης εκτομής νουκλεοτιδίων.
Η επιδιόρθωση λαθών στην αλληλουχία των βάσεων κατά την αντιγραφή DNA πραγματοποιείται με την αφαίρεση της λανθασμένης αλληλουχίας και την αντικατάσταση της μονής αλυσίδας με τη σωστή.
Επιδιόρθωση DNA με ανασυνδυασμό γίνεται για την αποκατάσταση των σπασιμάτων της διπλής έλικας από την ιονίζουσα ακτινοβολία και τα ραδιομημητικά φάρμακα.
Υπάρχει μια καλά εδραιωμένη συσχέτιση μεταξύ της αστάθειας του γονιδιώματος, των ελαττωμάτων στην επιδιόρθωση των βλαβών του DNA και της προδιάθεσης για καρκίνο.
Η πολυπλοκότητα αυτών των νόσων υπάρχει όχι μόνο λόγω των ειδικών σταδίων που παίζουν τα προϊόντα των γονιδίων στην επισκευή, αλλά και από δευτερεύοντες ρόλους που παίζουν σε μεταγραφικούς παράγοντες και καταρράκτες σηματοδότησης.
Επιδιόρθωση DNA με αποκοπή νουκλεοτιδίων
Μη σωστή αλληλουχία βάσεων και βλάβες από την ηλιακή ακτινοβολία που προκαλούν ομοιοπολικά νουκλεοτιδικά διμερή μπορεί να επιδιορθωθούν με νουκλεοτίδια από τη μηχανή επισκευής νουκλεοτιδίων. Αυτή η διαδικασία περιλαμβάνει πρωτεΐνες που όταν είναι ελαττωματικές, προκαλούνται διάφορες διαταραχές από την ευαισθησία του ήλιο, αλλά και αναπτυξιακές διαταραχές, όπως η μελαγχρωματική ξηροδερμία, το σύνδρομο Cockayne και η τριχοθειοδυστροφία. 8 γονίδια σχετίζονται με την μελαγχρωματική ξηροδερμία. 7 από αυτά κωδικοποιούν πρωτεΐνες της μηχανής επιδιόρθωσης του DNA και η μία είναι μία DNA πολυμεράση που απαιτείται για την ακριβή αντιγραφή του DNA που έχει υποστεί βλάβη.
Οι προσβεβλημένοι ασθενείς έχουν ευαισθησία στην ηλιακή ακτινοβολία και παθαίνουν βλάβες στη μελάγχρωση του δέρματος και έχουν προδιάθεση για καρκίνο του δέρματος. Περίπου, οι μισοί από τους ασθενείς έχουν κλινικά συμπτώματα από 18 μηνών και η μέση ηλικία ανάπτυξης του καρκίνου του δέρματος είναι τα 8 έτη. Ο κίνδυνος για καρκίνο του δέρματος είναι 2.000 φορές μεγαλύτερος από ότι στο γενικό πληθυσμό. Οι ασθενείς με μελαγχρωματική ξηροδερμία έχουν μεταλλάξεις στα γονίδια που τα προϊόντα τους βοηθούν στην επιδιόρθωση και γι΄αυτό δεν μπορεί να επιδιορθωθούν οι βλάβες του DNA από την ηλιακή ακτινοβολία.
Είναι ενδιαφέρον, ότι το σύνδρομο Cockayne (σπάνια αυτοσωματική υπολειπόμενη, εκ γενετής διαταραχή που χαρακτηρίζεται από ανεπαρκή ανάπτυξη, διαταραχή της ανάπτυξης του νευρικού συστήματος, ανώμαλη ευαισθησία στο ηλιακό φως, φωτοευαισθησία, και πρόωρη γήρανση) και η τριχοθειοδυστροφία (σπάνιο νόσημα το οποίο κληρονομείται με τον αυτοσωματικό υπολειπόμενο χαρακτήρα και οφείλεται σε μεταλλάξεις των XPB/Xeroderma Pigmentosum group B/μελαγχρωματική ξηροδερμία ομάδας Β, XPD/Xeroderma Pigmentosum group D/μελαγχρωματική ξηροδερμία ομάδας D και TTDA/Trichothiodystrophy group A/Τριχοθειοδυστροφία ομάδας Α γονιδίων που εμπλέκονται στους μηχανισμούς επιδιόρθωσης του DNA και χαρακτηρίζεται από ευρύ φάσμα νευροεξωδερματικών εκδηλώσεων με κύριο εύρημα τις εύθρυπτες τρίχες που εμφανίζουν χαμηλή περιεκτικότητα σε θείο ή κυστίνη και χαρακτηριστική εικόνα κατά την εξέταση σε πολωμένο φως και φωτοευαισθησία) δε συνδέονται με αυξημένο κίνδυνο για καρκίνο.
Στο σύνδρομο Cockayne τα γονίδια CSACockayne Syndrome group A/σύνδρομο Cockayne ομάδας Α και CSB/Cockayne Syndrome group B/σύνδρομο Cockayne ομάδας Β σχετίζονται με την επιδιόρθωση της μεταγραφής κατά το ζευγάρωμα του DNA.
Στην τριχοθειοδυστροφία υπεύθυνα είναι τα γονίδια ERCC2-Excision repair cross-complementation group 2-Ομάδα διασταυρούμενης συμπληρωματικότητας επισκευής εκτομής 2/XPD-Xeroderma Pigmentosum-μελαγχρωματική ξηροδερμία ή ERCC3-Excision repair cross-complementation group 3-Ομάδα διασταυρούμενης συμπληρωματικότητας επισκευής εκτομής 3/XBD-Xeroderma Pigmentosum-μελαγχρωματική ξηροδερμία ή και τα δύο που κωδικοποιούν την πρωτεΐνη επιδιόρθωσης των δύο υπομονάδων της έλικας κατά τη μεταγραφή TFIIH/Transcription factor IIH/Παράγοντας μεταγραφής IIH.
Επιδιόρθωση των διπλών σπασιμάτων της έλικας DNA
Η βλάβη στο DNA από χημικά που το τροποποιούν ή την ακτινοβολία που συχνά προκαλεί διπλά θραύσματα αναγνωρίζεται και επιδιορθώνεται από μία συγχρονισμένη ανταπόκριση που εμπλέκει τα προϊόντα από πολλά ογκοκατασταλτικά γονίδια. Η απώλεια της λειτουργίας μερικών από αυτά τα γονίδια μπορεί να προκαλέσει κληρονομικά σύνδρομα που έχουν ποικίλη κλινική έκφραση. Οι διπλές θραύσεις του DNA αναγνωρίζονται από την πρωτεΐνη ATM/Ataxia-Telangiectasia Mutated/Αταξία-Τελαγγειεκτασία με Μετάλλαξη, που κάνει συμπλέγματα με το p53 και μεταδίδει σήματα που οδηγούν σε σταμιμότητα της S φάσης του κυτταρικού κύκλου. Η διάταξη των 5 πρωτεϊνών της αναιμίας Fanconi (FANC/Fanconi anemia-A, C, E, F και G) είναι μέρος ενός πυρηνικού συμπλέγματος που αναγνωρίζει τη βλάβη του DNA και τροποποιεί τη πρωτεΐνη FANCCD2/Fanconi anemia group D2/αναιμία Fanconi ομάδας D2 που είναι πανομοιότυπη με το BRCA2/BReast CAncer gene 2/Γονίδιο 2 για τον καρκίνο του μαστού, που είναι ένα γονίδιο ύποπτο για τον καρκίνο του μαστού. Ελαττώματα σε πολλά γονίδια σε αυτό το μονοπάτι συνδέονται με πολλά κληρονομικά σύνδρομα καρκίνου.
Η αταξία-τηλαγγειεκτασία είναι ένα σπάνιο αυτοσωματκό υπολειπόμενο νόσημα που χαρακτηρίζεται από προοδευτική παρεγκεφαλιδική αταξία, τηλαγγειεκτασίες στα μάτια και τα αυτιά, ανοσοανεπάρκεια και προδιάθεση για καρκίνο. Το 10-15% των ασθενών αυτών αναπτύσσουν πρωτοπαθή νεοπλάσματα T-κυττάρων. Το γονίδιο αταξίας-τηλαγγειεκτασίας (ΑΤΜ) κωδικοποιεί μια μεγάλη πρωτεΐνη που εκφράζεται σε όλους τους ιστούς. Οι λειτουργίες της πρωτεΐνης ATM έναντι του p53 αναγνωρίζονται και ελέγχεται η βλάβη του DNA και σταματά η κυτταρική διαδικασία. Αν δεν υπάρχει η ATM δεν υπάρχει ενεργοποίηση του p53 ή σταμάτημα του κυτταρικού κύκλου σαν απάντηση στη βλάβη του DNA. Η αναιμία Fanconi είναι σπάνια αυτοσωματική υπολειπόμενη νόσος που χαρακτηρίζεται από αναπτυξιακές διαταραχές, ανεπάρκεια μυελού των οστών και προδιάθεση για καρκίνο, κυρίως, οξεία μυελογενή λευχαιμία, πλακώδες καρκίνωμα κεφαλής και τραχήλου, γυναικολογικούς καρκίνους και οισοφαγικό καρκίνο. Η νόσος τυπικά οδηγεί στο θάνατο με μέσο χρόνο επιβίωσης τα 16 χρόνια. Ελαττώματα σε ένα από τα 7 γονίδια που συνδέονται με την επιδιόρθωση του DNA μπορεί να προκαλέσει το σύνδρομο.
To Σύνδροµο θραύσεων Nijmegen είναι ένα σπάνιο αυτοσωματικό υπολειπόμενο νόσημα που χαρακτηρίζεται από μικροκεφαλία, ανοσοανεπάρκεια και αυξημένη επίπτωση αιμοποιητικών καρκίνων από μεταλλάξεις στο NBS1 γονίδιο. Ελάττωμα στην NBS1 πρωτεϊνη μπλοκάρει το σχηματισμό MRE11-MBS1-RAD50 συμπλέγματος και το μονοπάτι ακινητοποίησης του κυτταρικού κύκλου από την ΑΤΜ είναι μπλοκαρισμένο. Πολλά από τα συμπτώματα αυτής της νόσου είναι πανομοιότυπα με τα συπτώματα της αταξίας-τηλαγγειεκτασίας. Παρόμοια συμπτώματα εμφανίζονται σε ένα σύνδρομο παρόμοιo με την αταξία-τηλαγγειεκτασία από μεταλλάξεις στο γονίδιο MRE11/Meiotic recombination 11/Μειωτικός ανασυνδυασμός 11. Στην πραγματικότητα η μόνη κύρια διαφορά ανάμεσά τους είναι ότι η ανταπόκριση του p53 είναι ελαττωματική στην αταξία-τηλαγγειεκτασία, αλλά φυσιολογική στο Σύνδροµο θραύσεων Nijmegen και στο παρόμοιο σύνδρομο με την αταξία-τηλαγγειεκτασία. Αυτές οι παρατηρήσεις δείχνουν ότι τα NBS1/Nijmegen Breakage Syndrome 1/Σύνδρομο θραύσης Nijmegen 1 και MRE11 (και πιθανόν και το RAD50-γονίδιο που διορθώνει βλάβες του DNA) επηρεάζουν όλες τις ανταποκρίσεις ελέγχου του καταρράκτη της ΑΤΜ με εξαίρεση την ανταπόκριση του p53.
Επισκευή αναντιστοιχιών του DNA
Τουλάχιστον ένα οικογενές σύνδρομο καρκίνου εμπλέκεται με την απώλεια ενζύμων που επισκευάζουν τις αναντιστοιχίες του DNA.
To σύνδρομο Lynch (κληρονομικός μη πολυποειδικός καρκίνος του κόλου)- (HNPCC/Hereditary Nonpolyposis Colorectal Cancer) συνδέεται με καρκίνο του κόλου πριν την ηλικία των 50 ετών και με καρκίνο του ενδομητρίου. Το HNPCC συνδέεται συχνά με ανωμαλίες στα γονίδια που κωδικοποιούν το MSH2/MutS homolog 2/Ομόλογο MutS 2 σε περίπου 35% των περιπτώσεων και στο MLH1/MutL homolog 1/Ομόλογο MutL 1 σε περίπου 60% των περιπτώσεων. Αυτές οι πρωτεΐνες δημιουργούν ένα ετεροδιμερές. Το MSH2 αναγνωρίζει την αναντιστοιχία και το MLH1 σταθεροποιεί το σύμπλεγμα της πρωτεΐνης του DNA. Ο HNPCC συχνά συνοδεύεται με βλάβες σε άλλα γονίδια επιδιόρθωσης αναντιστοιχιών. Διάφοροι σποραδικοί καρκίνοι του κόλου, επίσης, συνδέονται με ελαττώματα στην επισκευή των αναντιστοιχιών του DNA, ένα χαρακτηριστικό που συσχετίζεται με καλύτερη πρόγνωση, αλλά με μη ανταπόκριση στη χημειοθεραπεία.
Σε δείγματα όγκου, ελαττώματα στην επισκευή του DNA είναι εμφανή με τη μικροδορυφορική αστάθεια, που είναι, συχνά, ποικιλίες στον αριθμό των επαναλαμβανόμενων μονάδων των μικροεπαναλαμβανόμενων αντιστοιχιών. Σε πολλές περιπτώσεις σποραδικών καρκίνων του κόλου με μικροδορυφορική αστάθεια τα γονίδια που διορθώνουν τις αναντιστοιχίες του DNA είναι απενεργοποιημένα όχι από μεταλλάξεις, αλλά από μεθυλίωση του MLH1 προαγωγέα, που απενεργοποιεί το γονίδιο MLH1 κι έτσι δεν παράγεται πρωτεΐνη MLH1.
Να προτιμάτε τις φυσικές θεραπείες για τον καρκίνο, σύμφωνα με το Μοριακό Προφίλ του Όγκου
Η ζωή είναι πολύτιμη.
Η ζωή είναι δική σας. Πάρτε την στα χέρια σας!
Το μοριακό προφίλ του όγκου είναι απαραίτητο και χρήσιμο εργαλείο για τη θεραπευτική σας απόφαση.
Ζητείστε την εξέταση πριν κάνετε οποιαδήποτε θεραπεία. Η ζωή σας είναι πολύτιμη.
Ζητήστε από την EMEDI πληροφορίες για το μοριακό προφίλ του όγκου.
Γράφει η
Δρ Σάββη Μάλλιου Κριαρά
Ειδικός Παθολόγος- Ογκολόγος, MD, PhD
Διαβάστε περισσότερα για την Σάββη Μάλλιου Κριαρά
Τα κατάλληλα συμπληρώματα διατροφής για τον καρκίνο
Πατήστε, εδώ, για να παραγγείλετε τα κατάλληλα συμπληρώματα διατροφής για τον καρκίνο
Η καθοδήγηση για την επιλογή των ποιων συμπληρωμάτων διατροφής, από τα ανωτέρω, είναι κατάλληλα για την ασθένειά σας θα γίνει σε συνεννόηση με το θεράποντα ιατρό.
Διαβάστε, επίσης,
Τα ογκοκατασταλτικά γονίδια στον Κυτταρικό Κύκλο
Η χρήση του καρυότυπου στην ογκολογία
Διαγνωστικά τεστ του ανθρώπινου γονιδιώματος
Ο ρόλος της απόπτωσης στον καρκίνο
Ο ρόλος του p53 στον καρκίνο του μαστού
