Τα καρκινικά μονοπάτια της οξείας λευχαιμίας. Στοχευμένες θεραπείες στην οξεία λευχαιμία, αλλά, χωρίς παρενέργειες
Ειδικός Παθολόγος-Ογκολόγος, MD, PhD
Τα καρκινικά μονοπάτια της οξείας λευχαιμίας
Τα προϊόντα των ογκογονιδίων μπορούν να παίξουν κεντρικό ρόλο στην κυτταρική διαφοροποίηση και στην λειτουργία των τελικών διαφοροποιημένων κυττάρων.
Για παράδειγμα, η μυελοειδής λευχαιμία τυπικά εμφανίζει αξιοσημείωτες ανωμαλίες στην κυτταρική ωρίμανση και συνοδεύεται με ειδικές χρωμοσωμικές μεταθέσεις, που έχουν ως αποτέλεσμα την αλλαγή της λειτουργίας των γονιδίων που έχουν κεντρικό ρόλο στα ελαττώματα ωρίμανσης.
Ένα παράδειγμα, στην Οξεία Μυελογενή Λευχαιμία είναι η οικογένεια των μεταγραφικών παραγόντων που εμπλέκονται στην ρύθμιση της φυσιολογικής αιμοποίησης. Ο πιο συχνός στόχος είναι το γονίδιο AML1/acute myeloid leukemia (AML)-1 gene/γονίδιο οξείας μυελογενούς λευχαιμίας (AML)-1 στο χρωμόσωμα 21. Η πρωτεϊνη AML1, επίσης, γνωστή ως κεντρικός παράγοντας δέσμευσης α, CBFA2/Core Binding Factor Alpha 2 Subunit/Υπομονάδα Άλφα 2 του Πυρηνικού Συνδετικού Παράγοντα, σχηματίζει ένα ετεροδιμερές με άλλη πρωτεϊνη την CBFB/core-binding factor beta/παράγοντας δέσμευσης πυρήνα βήτα και σχηματίζουν έναν μεταγραφικό παράγοντα. Ο μεταγραφικός αυτός παράγοντας δεσμεύει απευθείας την αλληλουχία του DNA/deoxyribonucleic acid/δεοξυριβονουκλεϊκό οξύ, ενισχύοντας τη διαμόρφωση του πυρήνα για τη μεταγραφική ρύθμιση περιοχών πολλών ειδικών αιμοποιητικών γονιδίων και αυξάνει την έκφρασή τους. Τα φυσιολογικά γονίδια-στόχοι της AML1/CBFB μεταγραφής περιλαμβάνουν τις κυτοκίνες της ιντερλευκίνης IL-3 και το διεγερτικό παράγοντα των αποικιών των μακροφάγων GM-CSF/granulocyte-macrophage colony-stimulating factor/παράγοντας διέγερσης αποικιών κοκκιοκυττάρων-μακροφάγων και τους υποδοχείς τους, όπως τον CSF1 υποδοχέα που ρυθμίζει την αύξηση των αιμοποιητικών κυττάρων και τη διαφοροποίηση. Το γονίδιο AML1, επίσης, ρυθμίζει την έκφραση της μυελοϋπεροξειδάσης που είναι χρήσιμη για τα ώριμα κοκκιοκύτταρα. Σε απώλεια της λειτουργίας του γονιδίου AML1 ή CBFB συμβαίνει, συνήθως, θάνατος κατά την εμβρυογένεση και αυτό δείχνει ότι τα γονίδια-στόχοι AML1/CBFB είναι απαραίτητα για την αιμοποίηση πολλαπλών κυτταρικών σειρών.
Και τα δύο γονίδια AML1 και CBFB εμπλέκονται σε χρωμοσωμικές ανωμαλίες σε λευχαιμίες. Το AML1 εντοπίζεται στο χρωμόσωμα 21 και συμβαίνει μετάθεση t(8;21) σε 20% της AML-M2 και το CBFB γονίδιο βρίσκεται στο 16q22 inv(16)/t(16;16) στον τύπο Μ4 της ΟΜΛ με ανώμαλα ηωσινόφιλα.
Στην μετάθεση t(8;21) το AML1 συντήκει το ETO γονίδιο στο χρωμόσωμα 8 και σχηματίζουν το χιμαιρικό προϊόν AML1/ΕΤΟ (Το ETO αναφέρεται στο γονίδιο RUNX1T1, επίσης, γνωστό ως MTG8, έναν μεταγραφικό συμπιεστή που εμπλέκεται σε μια κοινή χρωμοσωμική μετατόπιση (t(8;21)) στην οξεία μυελογενή λευχαιμία (AML). Αυτή η μετατόπιση συγχωνεύει το γονίδιο ETO με το γονίδιο AML1, σχηματίζοντας μια πρωτεΐνη σύντηξης (AML1-ETO) που παίζει κρίσιμο ρόλο στην παθογένεση αυτού του τύπου λευχαιμίας. Το AML1/ΕΤΟ διατηρεί την ικανότητα να αλληλεπιδρά με το ενισχυτικό κεντρικό μοτίβο, αλλά παρεμβαίνει στην ενεργοποίηση της έκφρασης του γονιδίου από τον φυσιολογικό μεταγραφικό παράγοντα AML1/CBFB. Επιπλέον το AML1/ΕΤΟ είναι ικανό να δραστηριοποιεί την έκφραση του BCL2/B-cell lymphoma 2/Β-κυτταρικό λέμφωμα 2 και άλλων γονιδίων. Έτσι, η μετατροπή από το AML1/ΕΤΟ οδηγεί σε τροποποιημένη μεταγραφική ρύθμιση των φυσιολογικών AML1 γονιδίων-στόχων και σε συνδυασμό με την ενεργοποίηση νέων γονιδίων στόχων, εμποδίζουν τον προγραμματισμένο κυτταρικό θάνατο.
Άλλο σημαντικό καρκινικό μονοπάτι στις λευχαιμίες δημιουργείται από τις μεταθέσεις στο γονίδιο MLL/Mixed Lineage Leukemia/Λευχαιμία μικτής γενεαλογίας των 100kb στο 11q23. Το γονίδιο ενεργοποιεί 12kb-15kb αντιγραφές. Όλα τα σπασίματα πέφτουν σε μια περιοχή 8,3 kb περιλαμβάνοντας τα εξόνια 5-11.
Οι αναδιατάξεις στο γονίδιο MLL αναπαριστούν μια μεγάλη τάξη μεταλλάξεων στην οξεία λευχαιμία στα παιδιά και στους ενήλικες και τις περισσότερες φορές συνδέονται με κακή πρόγνωση. Η πρωτεϊνη MLL περιέχει δύο δυνητικά μοτίβα δέσμευσης του DNA, μια μεταγραφική ενεργοποίηση του τομέα του άκρου COOH και μια καταστολή του τομέα του άκρου N.
Αυτή η πρωτεϊνη είναι ομόλογη με έναν μεταγραφικό παράγοντα της Drosophila που ρυθμίζει την εμβρυονική ανάπτυξη και τη διαφοροποίηση των ιστών. Οι μεταθέσεις στο MLL έχουν σαν αποτέλεσμα τη δημιουργία χιμαιρικών γονιδίων στο παραγόμενο 11 χρωμόσωμα, αποτελούμενο από την περιοχή 5′ του MLL και την περιοχή 3′ του συντηκόμενου γονιδίου. Η μεγάλη MLL ενεργοποίηση του τομέα χάνεται στις χιμαιρικές πρωτεϊνες κι έτσι, μεταβάλλουν τη λειτουργία του MLL και οδηγούν στη λευχαιμιογένεση.
Οι μεταθέσεις που εμπλέκουν το χρωμόσωμα 11q23 είναι οι 1p32, 4q21 και 19p13.3 στην οξεία λεμφοβλαστική λευχαιμία και 1q21, 2q21, 6q27, 9p22, 10p11, 17q25, 19p13 στην οξεία μυελοβλαστική λευχαιμία, ειδικά των μονοβλαστικών και μυελομονοκυτταρικών υποτύπων. Οι μεταθέσεις στο 11q23 είναι υπαίτιες για τα 3/4 των λευχαιμιών σε παιδιά μικρότερα του ενός έτους.
Να προτιμάτε τις φυσικές θεραπείες για τις λευχαιμίες, σύμφωνα με το Μοριακό Προφίλ του Όγκου
Η ζωή είναι πολύτιμη.
Η ζωή είναι δική σας. Πάρτε την στα χέρια σας!
Το μοριακό προφίλ του όγκου είναι απαραίτητο και χρήσιμο εργαλείο για τη θεραπευτική σας απόφαση.
Ζητείστε την εξέταση πριν κάνετε οποιαδήποτε θεραπεία. Η ζωή σας είναι πολύτιμη.
Ζητήστε από την EMEDI πληροφορίες για το μοριακό προφίλ του όγκου.
Γράφει η
Δρ Σάββη Μάλλιου Κριαρά
Ειδικός Παθολόγος- Ογκολόγος, MD, PhD
Διαβάστε περισσότερα για την Σάββη Μάλλιου Κριαρά
Τα κατάλληλα συμπληρώματα διατροφής για τις λευχαιμίες
Πατήστε, εδώ, για να παραγγείλετε τα κατάλληλα συμπληρώματα διατροφής για τις λευχαιμίες
Η καθοδήγηση για την επιλογή των ποιων συμπληρωμάτων διατροφής, από τα ανωτέρω, είναι κατάλληλα για την ασθένειά σας θα γίνει σε συνεννόηση με το θεράποντα ιατρό.
Διαβάστε, επίσης,
Τα καρκινικά μονοπάτια των σαρκωμάτων
Το καρκινικό μονοπάτι στον καρκίνο του νεφρού
Τα καρκινικά μονοπάτια στο μελάνωμα
Το καρκινικό μονοπάτι στον καρκίνο παχέος εντέρου
Το καρκινικό μονοπάτι στον καρκίνο του μαστού
Οξεία προμυελοκυτταρική λευχαιμία
Τα ογκοκατασταλτικά γονίδια στον Κυτταρικό Κύκλο
Η χρήση του καρυότυπου στην ογκολογία
Διαγνωστικά τεστ του ανθρώπινου γονιδιώματος
Ο ρόλος της απόπτωσης στον καρκίνο
Ο ρόλος του p53 στον καρκίνο του μαστού
Στοχευμένη θεραπεία για τη χρόνια μυελογενή λευχαιμία
Η χρήση του καρυότυπου στην ογκολογία
Γνωστοί παράγοντες που προκαλούν καρκίνο
Σε ποιες ασθένειες χρησιμοποιούνται τα πεπτίδια
Γιατί οι χημειοθεραπείες δεν είναι αποτελεσματικές
Η πραγματική αιτία της παιδικής λευχαιμίας
