Κλασική Ιατρική Αιματολογία Ογκολογία Παθολογία Παιδιατρική Φάρμακα

Γιατί τα χημειοθεραπευτικά δε λειτουργούν

13 Ιουλίου 2014

Γιατί τα χημειοθεραπευτικά δε λειτουργούν. Γιατί οι χημειοθεραπείες και κάποια αντικαρκινικά φάρμακα δεν είναι αποτελεσματικά

Γράφει η

Δρ Σάββη Μάλλιου Κριαρά

Ειδικός Παθολόγος-Ογκολόγος, MD, PhD

Γιατί τα χημειοθεραπευτικά δε λειτουργούν

BCRP/Breast Cancer Resistance Protein/Πρωτεΐνη αντοχής στον καρκίνο του μαστού μεταφορέας-πρωτεΐνη ή (ATP Binding Protein Cassette G2/ABCG2)

Η BCRP πρωτεϊνη μεταφορέας (Breast Cancer Resistance Protein), που αναφέρεται επίσης ως ABCG2/ATP-binding cassette subfamily G member 2, παίζει σημαντικό ρόλο στη διάθεση και κατανομή των φαρμάκων, με παρόμοιο τρόπο με την P-gp/P-glycoprotein/P-γλυκοπρωτεΐνη.

Η BCRP είναι ένας μεταφορέας εκροής που εμποδίζει τη διείσδυση φαρμάκων σε ιστούς, όπως ο εγκέφαλος, το έντερο και στους όγκους και συμμετέχει, επίσης, στη χολική απέκκριση και σε κάποιο βαθμό στη νεφρική απέκκριση των φαρμάκων.

Φάρμακα που είναι υποστρώματα της BCRP είναι υπεύθυνα για τις αλληλεπιδράσεις φαρμάκων, όταν αυτός ο μεταφορέας-πρωτεΐνη αναστέλλεται. Αυτό είναι ιδιαίτερα σημαντικό για φάρμακα με στενό θεραπευτικό δείκτη και χαμηλή βιοδιαθεσιμότητα.

Που βρίσκεται η BCRP

Η BCRP εκφράζεται υψηλά σε φραγμούς ιστών, όπως το παχύ έντερο, το λεπτό έντερο, ο αιματοεγκεφαλικός φραγμός, ο πλακούντας και η ηπατική μεμβράνη, δείχνοντας ένα ρόλο φράγματος. Σε πολωμένα κύτταρα του εντέρου, των νεφρών και του επιθηλίου του ήπατος η BCRP είναι εντοπισμένη στην κορυφαία μεμβράνη και λειτουργεί ως αντλία εκροής που έχει μονή κατεύθυνση.

Λειτουργία, φυσιολογία και πολυμορφισμοί της BCRP

Η BCRP (72 kDa) κωδικοποιείται από το γονίδιο ABCG2, που αποτελείται από έξι τομείς και έχει λειτουργίες διαμεμβράνης ως ένα ομοδιμερές ή ομοτετραμερές.

Οι φυσιολογικές λειτουργίες του μεταφορέα της BCRP περιλαμβάνουν τη ρύθμιση της εντερικής απορρόφησης, των χοληφόρων και τη νεφρική έκκριση των υποστρωμάτων και την προστασία του εμβρύου και του εγκεφάλου από τις τοξίνες.

Η BCRP σχετίζεται με αντίσταση σε μια σειρά αντικαρκινικούς παράγοντες και εκφράζεται σε αιματολογικές κακοήθειες και συμπαγείς όγκους, υποδεικνύοντας ένα ρόλο στην κλινική αντοχή των καρκίνων στα φάρμακα. Η BCRP είναι υπεύθυνη για την αντίσταση σε διάφορες ξενοβιοτικές ουσίες και κυτταροτοξικούς παράγοντες, επηρεάζοντας έτσι τη θεραπεία.

Τα υποστρώματα του BCRP μεταφορέα περιλαμβάνουν ποικίλα φάρμακα, χημειοθεραπευτικούς παράγοντες, πορφυρίνες και ενδογενείς ενώσεις, όπως οιστρόνες. Η επικάλυψη στην εξειδίκευση υποστρώματος μεταξύ BCRP και MDR1/Multidrug Resistance 1/Πολυανθεκτικότητα σε φάρμακα 1 αυξάνει τη λειτουργία φραγμού των μεταφορέων εκροής. Ενώ, το MDR1 μεταφέρει γενικά υδρόφοβες ενώσεις, η BCRP μεταφέρει επιπρόσθετα υδρόφιλα συζευγμένα οργανικά ανιόντα και ιδίως με τα θειικά έχουν υψηλή συγγένεια.

Οι αναστολείς BCRP μπορεί να είναι πολύ ισχυροί και σχετικά ειδικοί ή μη-ειδικοί (π.χ. GF120819, που είναι, επίσης, ένας αναστολέας MDR1) και γενικότερα αναστολείς, όπως η κυκλοσπορίνη Α και μερικοί αντιαναστολείς της HIV/human immunodeficiency viruse/ιός ανθρώπινης ανοσοανεπάρκειας πρωτεάσης. Οι αναστολείς της BCRP μπορεί να προκαλέσουν σημαντικές φαρμακοκινητικές αλλαγές. Η από του στόματος βιοδιαθεσιμότητα της τοποτεκάνης (υπόστρωμα) υπερδιπλασιάζεται μετά τη συγχορήγηση του 120918 αναστολέα.

Πάνω από 80 πολυμορφισμοί μονών νουκλεοτιδίων αναφέρθηκαν στο γονίδιο του BCRP, αν και λίγοι τροποποιούν τη δράση της μεταφοράς.

Ο πολυμορφισμός e5/C421A συνδέεται με χαμηλότερη έκφραση BCRP και η πρωτεΐνη είναι λιγότερο σταθερή και έχει μειωμένη συγκέντρωση στη μεμβράνης πλάσματος.

Ο πολυμορφισμός Q141K βρίσκεται σε υψηλές συχνότητες (30 -60%) σε Ιάπωνες και Κινέζους και σε σχετικά χαμηλές συχνότητες (5-10%) σε Καυκάσιους και Αφροαμερικανούς. Κλινικά, αυτή η παραλλαγή σχετίζεται με υψηλότερα επίπεδα του υποστρώματος BCRP για φάρμακα, όπως η τοποτεκάνη, η ροσουβαστατίνη, η σουλφασαλαζίνη, η diflomotecan, η imatinib, η ατορβαστατίνη και η μεθοτρεξάτη.

Η μεταφορά των πορφυρινών επηρεάζεται από τις παραλλαγές Q126stop, F208S, S248P, E334stop και S441N.

Οι πυρηνικοί υποδοχείς PXR/Pregnane X Receptor/Υποδοχέας Πρεγνάνης Χ, CAR/Chimeric Antigen Receptor/Χιμαιρικός Υποδοχέας Αντιγόνου και AhR/Aryl Hydrocarbon Receptor/Υποδοχέας υδρογονανθράκων αρυλίου ρυθμίζουν την έκφραση του BCRP μεταφορέα, σε ανταπόκριση στη θεραπεία με ξενοβιοτικές ουσίες, όπως η ριφαμπικίνη και η φαινοβαρβιτάλη.

Κλινική σημασία της BCRP

Η BCRP μεταφέρει ενεργά ξενοβιοτικές ουσίες συμπεριλαμβανομένων των αντικαρκινικών φαρμάκων και περιορίζει την πρόσληψη των υποστρωμάτων από τον αυλό του εντέρου. Η έκφραση BCRP σε καρκινικά κύτταρα προσδίδει αντίσταση σε φάρμακα στη λευχαιμία και σε συμπαγείς όγκους του πεπτικού σωλήνα, του ενδομητρίου, των πνευμόνων και του μελανώματος αν και αντιστρόφως, η έκφραση είναι γενικά χαμηλή σε όγκους του καρκίνου του μαστού. Υπάρχει σημαντική συσχέτιση μεταξύ της έκφρασης BCRP και της ανταπόκρισης του όγκου στη χημειοθεραπεία και την επιβίωση χωρίς εξέλιξη νόσου. Η BCRP εμπλέκεται στην εκροή της μιτοξαντρόνης σε 70% των ασθενών με πολύ χαμηλά επίπεδα του mRNA/Messenger Ribonucleic Acid/αγγελιοφόρο Ριβονουκλεϊκό οξύ. Ο πλακούντας έχει υψηλή έκφραση BCRP και προστατεύει το έμβρυο, π.χ. το αντιδιαβητικό φάρμακο, glyburide έχει περιορισμένη διείσδυση στο έμβρυο λόγω εκροής του από τη BCRP. Στο ήπαρ, η BCRP παίζει σημαντικό ρόλο στη χολική απέκκριση. Μολονότι η BCRP μεταφέρει χολικά άλατα, αυτό πιστεύεται γίνεται, κυρίως, από το έντερο και τα νεφρά και σε μικρό ποσοστό από το ήπαρ.

Γι’ αυτό πρέπει να γίνεται στον καρκίνο εξατομικευμένη θεραπεία, σύμφωνα με το μοριακό προφίλ του όγκου

BCRP

Τοποθεσία	Ενδογενή υποστρώματα	Πειραματικά υποστρώματα	Πειραματικά φάρμακα	Αναστολείς
Intestinal enterocytes, hepatocytes: canalicular membran, kidney proximal tubule, brain endothelia, placenta, stem cells, mammary glands	dietary flavonoids, porphyrins, estrone 3-sulfate	Fluorophores such as rhodamine 123 and Hoechst 33342, Conjugates such as estrone-3-sulfate and E217ßG	Anthracyclines, daunorubicin, doxorubicin, topotecan, SN-38, irinotecan, methotrexate, imatinib, irinotecan, Mitoxantrone, nucleoside analogs, prazosin, pantoprazole, statins, topotecan	Fumitremorgin C, Ko132, Ko134, Iressa, Imatinib mesylate, novobiocin, estrone, 17ß-estradiol, ritonavir, omeprazole, ivermectin