Ερυθροποιητίνη

20 Νοεμβρίου 2014

Τελικά πρέπει να χορηγείται ερυθροποιητίνη στον καρκίνο;

Γράφει η

Δρ Σάββη Μάλλιου Κριαρά

Ειδικός Παθολόγος-Ογκολόγος, MD, PhD

Η ερυθροποιητίνη εξισορροπεί τις απαιτήσεις των ιστών σε οξυγόνο με αύξηση της ικανότητας μεταφοράς οξυγόνου των ερυθροκυττάρων, έναν ρόλο που είναι σημαντικός μόνο σε υποξία των ιστών που είναι χρόνια και δεν διορθώνεται με άλλους φυσιολογικούς μηχανισμούς.

Μέχρι τα επίπεδα της αιμοσφαιρίνης να ελαττωθούν σε λιγότερο από 10,5 g/dL, τα επίπεδα της ερυθροποιητίνης πλάσματος δεν αυξάνουν πάνω από το φυσιολογικό όριο.

Με την αύξηση της μάζας των ερυθροκυττάρων, η παραγωγή της ερυθροποιητίνης καταστέλλεται, λόγω της βελτίωσης της οξυγόνωσης των ιστών, όπως και λόγω της αύξησης του ιξώδους του αίματος που είναι ανεξάρτητο από την οξυγόνωση των ιστών.

Η παραγωγή της ερυθροποιητίνης μπορεί, επίσης, να ελαττωθεί από τις κυτοκίνες της φλεγμονής, όπως τον TNF (παράγοντα νέκρωσης του όγκου) και την ιντερλευκίνη IL-1. Έτσι, για ασθενείς με χρόνιες φλεγμονώδεις μολύνσεις ή νεοπλασματικές διαταραχές, η αναιμία οδηγεί σε διαταραχή της παραγωγής της ερυθροποιητίνης και επίσης, διαταραχή του κυτταρικού πολλαπλασιασμού των προγονικών ερυθροειδών κυττάρων από τις ίδιες κυτοκίνες.

Οι φυσιολογικές τιμές της ερυθροποιητίνης του πλάσματος κυμαίνονται από 5-36 mU/mL. Τα επίπεδα δεν διαφέρουν μεταξύ των δύο φύλων και, όπως και η μάζα των ερυθροκυττάρων παραμένει σταθερή. Αν και η υποξία των ιστών διεγείρει την παραγωγή της ερυθροποιητίνης, άλλες πιο ενδιάμεσες φυσιολογικές ανταποκρίσεις, εμπλέκονται στην ανακούφιση της οξείας υποξίας και εάν είναι αποτελεσματικές γίνεται προς τα κάτω ρύθμιση της παραγωγής της ερυθροποιητίνης. Για ασθενείς με κακοήθη νόσο και φυσιολογική νεφρική λειτουργία, η παραγωγή της ερυθροποιητίνης διαταράσσεται και συνοδεύεται με διαταραχή της λειτουργίας του μυελού των οστών, ιδίως κατά τη διάρκεια χορήγησης χημειοθεραπείας. Αυτό έχει ως συνέπεια να χορηγούνται φαρμακευτικές ποσότητες ερυθροποιητίνης που μπορούν να διορθώσουν την χρόνια αναιμία ή να ανακουφίσουν από τις απαιτήσεις μετάγγισης αίματος.

Σε ελεγχόμενες μελέτες η θεραπεία με ερυθροποιητίνη οδήγησε σε σημαντικές αυξήσεις του αιματοκρίτη σε 70% των ασθενών και ελάττωση της ανάγκης για μεταγγίσεις στο 25-10% των ασθενών. Επιπρόσθετα, τα αντιλαμβανόμενα από τον ίδιο τον ασθενή επίπεδα ενέργειας, η λειτουργική κατάσταση και η ποιότητα της ζωής βελτιώθηκαν στους ασθενείς στους οποίους τα επίπεδα της αιμοσφαιρίνης αυξήθηκαν κατά 6% ή περισσότερο. Οι θεραπευτικές μελέτες πρέπει να λαμβάνονται υπόψη για ασθενείς με αιμοσφαιρίνη κάτω από 10 g/dL ή για αξιοσημείωτη χαμηλή αιμοσφαιρίνη παρά τη χορήγηση μεταγγίσεων αίματος.

Για ασθενείς με ανταποκρινόμενες στη θεραπεία αιματολογικές κακοήθειες, η χημειοθεραπεία μόνη της, θεωρείται ότι μπορεί να είναι αποτελεσματική στην βελτίωση της αιμοσφαιρίνης. Εάν 1-2 gr αύξηση στην αιμοσφαιρίνη δεν συμβεί σε 6-8 εβδομάδες χορήγησης της ερυθροποιητίνης, τότε αυτή πρέπει να διακοπεί και να διερευνηθούν άλλοι λόγοι που είναι υπεύθυνοι για την αναιμία.

Καινούριες μορφές ερυθροποιητίνης παράγονται στα κύτταρα των σπονδυλωτών και η πρωτεϊνη γλυκοζυλιώνεται κι έτσι έχει μεγαλύτερο χρόνο ημίσειας ζωής από τα παράγωγα που παράγονται στα βακτήρια και η χορήγηση εβδομαδιαίως είναι αποτελεσματική.

Είναι αλήθεια ότι η ερυθροποιητίνη μπορεί να προκαλέσει καρκίνο ή να τον επιδεινώσει;

Η ερυθροποιητίνη (ΕΡΟ) δεσμεύει τον υποδοχέα του (ΕΡΟ R) επί της επιφανείας των ερυθρών προγονικών κυττάρων του αίματος στο μυελό των οστών που προκαλούν τον πολλαπλασιασμό, την ωρίμανση και τη διαφοροποίησή τους, αποτρέποντας έτσι ή διορθώνοντας την αναιμία. Η ΕΡΟ μπορεί, επίσης, να δεσμεύει τους υποδοχείς Ερο R που εκφράζονται στην επιφάνεια των καρκινικών κυττάρων και μπορεί να προκαλέσει την ανάπτυξη του όγκου μέσω κυτταρικού πολλαπλασιασμού, προστασία από την απόπτωση, ή / και αύξηση της αγγειογένεσης.

Η αναιμία είναι ένα συχνό κλινικό πρόβλημα που αντιμετωπίζει σχεδόν το 75% των ασθενών με καρκίνο. Η αναιμία έχει σαν αποτέλεσμα κόπωση, αδυναμία και συχνά κατάθλιψη, η οποία μπορεί να μειώσει σημαντικά την ποιότητα ζωής των ασθενών που ζουν με καρκίνο. Περαιτέρω, υπάρχουν κάποιες ενδείξεις ότι η αναιμία μπορεί να επηρεάσει την αποτελεσματικότητα της θεραπείας. Ως εκ τούτου, σύμφωνα με τις κατευθυντήριες οδηγίες κλινικής πρακτικής οι ασθενείς με καρκίνο που σχετίζεται με αναιμία λαμβάνουν ανασυνδυασμένη ανθρώπινη ερυθροποιητίνη (EPO) με τη μορφή της epoetin alfa.

Η φυσική ώριμη Ερο είναι μια γλυκοπρωτεΐνη 30 kDa η οποία χαρακτηρίζεται από τέσσερις αντι-παράλληλες έλικες άλφα και δύο Ν- και Ο-συνδεδεμένες γλυκοζυλιώσεις. In vivo, η ΕΡΟ παράγεται, κυρίως, από το νεφρό και ρυθμίζεται από την τάση του οξυγόνου, έτσι ώστε υπό συνθήκες υποξίας, τα κυκλοφορούντα επίπεδα Ερο να αυξάνονται. Η Ερο δεσμεύει τον υποδοχέα ΕΡΟ (ΕΡΟ R) επί των ερυθροειδών προγονικών κυττάρων στο μυελό των οστών και προκαλεί τον πολλαπλασιασμό, την ωρίμανση και τη διαφοροποίηση των ερυθρών αιμοσφαιρίων και η ανεπάρκεια ερυθροποιητίνης συνδέεται με μείωση του αριθμού ερυθρών αιμοσφαιρίων και αναιμία. Η χορήγηση ανασυνδυασμένης ανθρώπινης ερυθροποιητίνης έχει αποδειχθεί ότι αυξάνει τα επίπεδα της αιμοσφαιρίνης, βελτιώνει τον αιματοκρίτη, μειώνει τις απαιτήσεις σε μεταγγίσεις αίματος, και ενισχύσει την ποιότητα της ζωής των ασθενών που πάσχουν από καρκίνο και αναιμία.

Πρόσφατες μελέτες, ωστόσο, δείχνουν ότι μπορεί να χρειαστεί να αναθεωρηθούν οι κατευθυντήριες γραμμές για τη συνταγογράφηση ερυθροποιητίνης σε ασθενείς με καρκίνο. Μια μελέτη του 2003 για την Ερο που διεξήχθη από την Johnson & Johnson ερεύνησε τις επιδράσεις της θεραπείας της ερυθροποιητίνης για την πρόληψη της αναιμίας στην επιβίωση των μη αναιμικών, ασθενών με μεταστατικό καρκίνο του μαστού. Λόγω του υψηλότερου ποσοστού θνησιμότητας μεταξύ της ομάδας που έλαβε θεραπεία με ανασυνδυασμένη ερυθροποιητίνη, εκφράστηκαν ανησυχίες ότι η ΕΡΟ μπορεί να έχει δυσμενή επίδραση στην επιβίωση και η μελέτη τερματίστηκε. Μια μεταγενέστερη μελέτη που διεξήχθη από την Hoffman-La Roche σε αναιμικούς και ασθενείς με καρκίνο της κεφαλής και του τραχήλου διαπίστωσε ότι ενώ epoetin beta ήταν επιτυχής όσον αφορά τη διόρθωση της αναιμίας, απέτυχε να βελτιώσει, και επηρέασε δυσμενώς τον έλεγχο του καρκίνου και την επιβίωση.

Φαίνεται ότι τα προβλήματα γύρω από τη θεραπεία με ερυθροποιητίνη των ασθενών με καρκίνο πηγάζουν από την ίδια την βιολογία της ερυθροποιητίνης. Υψηλά επίπεδα υποδοχέων ερυθροποιητίνης R βρίσκονται σε πολλούς διαφορετικούς τύπους κυττάρων και το σύστημα Ερο / Ερο R είναι γνωστό ότι επάγει τον πολλαπλασιασμό, την χημειοταξία, και την αγγειογένεση, και αναστέλλει την απόπτωση. Το σύστημα ΕΡΟ και Ερο R εκφράζεται σε όγκους της κεφαλής και του τραχήλου, του μαστού, του παχέος εντέρου, του πνεύμονα, του προστάτη, των ωοθηκών, της μήτρας, και του τραχήλου της μήτρας, στο νευροβλάστωμα, στα αστροκυτώματα, και σε άλλους συμπαγείς όγκους του νευρικού συστήματος, και σε πολυάριθμες κακοήθεις κυτταρικές σειρές .Επιπλέον, το σύστημα Ερο / R Ερο φαίνεται να λειτουργεί σε αυτά τα κύτταρα και τους ιστούς. Όταν η Ερο προστίθεται σε καρκινικές κυτταρικές σειρές in vitro προκαλεί έκκριση αγγειογόνων αυξητικών παραγόντων και προάγει τον πολλαπλασιασμό και την χημειοταξία των ενδοθηλιακών κυττάρων. Όταν εξουδετερωτικά αντι-ΕΡΟ μονοκλωνικά αντισώματα και διαλυτοί ανταγωνιστές υποδοχέων Ερο R εγχέονται ex vivo σε μπλοκ καλλιεργημένου ιστού όγκου, μειώνεται η αγγειογένεση του όγκου και η κυτταρική επιβίωση. Περαιτέρω, η ΕΡΟ ορισμένων καρκινικών κυτταρικών γραμμών είναι λιγότερο ευαίσθητη στις κυτταροτοξικές επιδράσεις του ορισμένων φαρμάκων χημειοθεραπείας, όπως η σισπλατίνη. Ωστόσο, ο βαθμός της επιρροής του συστήματος Ερο / Ερο R σε διαφορετικούς τύπους καρκίνων είναι εξαιρετικά μεταβλητή.

Μια διεξοδική επανεξέταση της βιολογίας της ερυθροποιητίνης, καθώς, και της κλινικής εφαρμογής της για τους ασθενείς με καρκίνο είναι επειγόντως αναγκαία.