Ρυθμιστικοί μηχανισμοί της απόπτωσης. Πώς η απόπτωση βοηθάει στη θεραπεία του καρκίνου μέσα από την ομοιόσταση του οργανισμού
Ειδικός Παθολόγος-Ογκολόγος, MD, PhD
Ρυθμιστικοί μηχανισμοί της απόπτωσης
Η ομοιόσταση των ιστών ρυθμίζεται με την ισορροπία μεταξύ του θανάτου και του πολλαπλασιασμού των κυττάρων. Διαταραχές στην ισορροπία αυτή οδηγεί στην καρκινογένεση. Η παθολογική μακροζωία των κυττάρων είναι αποτέλεσμα παρεμβολών στην απόπτωση, δηλαδή στον προγραμματισμένο κυτταρικό θάνατο. Προσοχή: Η απόπτωση δεν είναι η νέκρωση που προκύπτει από την οξεία κυτταρική βλάβη!
Ο ρόλος της απόπτωσης:
- Είναι απαραίτητη για την ανάπτυξη του εμβρύου και για τη διατήρηση της κυτταρικής ομοιόστασης. Κατά τη διάρκεια της ανάπτυξης πολλά κύτταρα παράγονται σε υπερβολικό αριθμό και ελαττώνονται με την απόπτωση, όπως κατά την ανάπτυξη του εμβρύου, τα κύτταρα μεταξύ των δαχτύλων υφίσταται απόπτωση για να γίνει ο διαχωρισμός τους. Άλλο ένα παράδειγμα είναι η απόπτωση των μισών νευρώνων του εγκεφάλου του εμβρύου, καθώς, διαμορφώνεται ο εγκέφαλος.
- Η ομοιόσταση των ιστών βασίζεται στην απόπτωση για να ελαττωθούν τα κύτταρα που ολοκλήρωσαν τον κύκλο ζωής τους, όπως στην επιδερμίδα, στο βλεννογόνο του εντέρου και στον αιμοποιητικό ιστό.
- Η απόπτωση παίζει ρόλο και στην ρύθμιση του ανοσοποιητικού συστήματος. Τα αναποτελεσματικά κύτταρα (η πλειοψηφία των φρέσκων Τ λεμφοκυττάρων αδυνατούν να συνδεθούν με τα ξένα αντιγόνα) και αυτά που στρέφονται εναντίον αντιγόνων του ίδιου του σώματος οδηγούνται στο θάνατο με την απόπτωση για τη σωστή λειτουργία του ανοσοποιητικού συστήματος.
- Όταν τα κύτταρα προσβληθούν από έναν ιό ή καταστρέφονται, η απόπτωση διεγείρεται από το ίδιο το κύτταρο ή από σήματα των γύρω ιστών ή από το ανοσοποιητικό σύστημα.
- Η απόπτωση, επίσης, διεγείρεται από διάφορες καταστάσεις στρες, όπως την έλλειψη θρεπτικών συστατικών ή τη βλάβη στο DNA/deoxyribonucleic acid/δεοξυριβονουκλεϊκό οξύ του κυττάρου από την ακτινοβολία ή από την τοξικότητα κάποιων φαρμάκων.
Η απόπτωση εμπλέκεται σε πολλές νόσους, όπως ο καρκίνος, τα αυτοάνοσα νοσήματα και οι λοιμώξεις. Στην πραγματικότητα, η υπερβολική διέγερση της απόπτωσης οδηγεί σε απώλεια κυττάρων και νευροεκφυλιστικά νοσήματα (νόσοι Alzheimer, Parkinson, Huntington), αυτοάνοσα νοσήματα, AIDS/acquired immunodeficiency syndrome/σύνδρομο επίκτητης ανοσολογικής ανεπάρκειας και ισχαιμικές νόσους. Η ελαττωματική απόπτωση οδηγεί σε ανεξέλεγκτο πολλαπλασιασμό των κυττάρων και παίζει ρόλο στην παθογένεση του καρκίνου και στην αντίσταση στα φάρμακα κατά του καρκίνου. Είναι, άλλωστε, γνωστό ότι η καρκινογένεση είναι το αποτέλεσμα του υπερβολικού πολλαπλασιασμού από τα ογκογονίδια και την ελαττωματική απόπτωση, λόγω βλάβης στα αποπτωτικά μονοπάτια.
Μοριακοί μηχανισμοί της απόπτωσης
Τα κύτταρα που υφίστανται απόπτωση συρικνώνονται και διασπούνται, σχηματίζοντας αποπτωτικά σώματα, χωρίς, να διασπούν την κυτταρική μεμβράνη. Αυτά τα σώματα, στη συνέχεια παραλαμβάνονται από τα μακροφάγα και απομακρύνονται από τους ιστούς χωρίς να έρχονται σε επαφή με τον εξωκυττάριο χώρο και αποφεύγεται η διέγερση της φλεγμονώδους απόκρισης, όπως συμβαίνει με τη νέκρωση. Αυτές οι μορφολογικές τροποποιήσεις είναι αποτέλεσμα διαφόρων μοριακών και βιοχημικών γεγονότων από την ενεργοποίηση των πρωτεολυτικών ενζύμων που ονομάζονται κασπάσες.
Η απόπτωση μπορεί να γίνει με δυο σηματοδοτικά μονοπάτια: το εξωτερικό (υποδοχείς θανάτου) και το εσωτερικό (μιτοχονδριακό) μονοπάτι. Το πρώτο μονοπάτι διεγείρεται με σύνδεση με ένα εξωκυτταρικό συνδέτη σε έναν υποδοχέα στην πλασματική μεμβράνη και το δεύτερο μονοπάτι που είναι το κύριο μονοπάτι της απόπτωσης στα ανθρώπινα κύτταρα ενεργοποιείται από εσωτερικά σήματα στρες, όπως η βλάβη του DNA, αντιδραστικές ρίζες οξυγόνου, μόλυνση από ιούς ή από τα ογκογονίδια.
Οι κασπάσες
Και τα δύο μονοπάτια ελέγχονται από την οικογένεια των πρωτεασών κυστίνης, τις κασπάσες.
Υπάρχουν δύο τύποι κασπασών: οι κασπάσες έναρξης (8 &10) που είναι οι ανενεργείς μορφές των κασπασών (3, 6 & 7) που ενεργοποιούνται και δημιουργούν άλλα υποστρώματα πρωτεϊνών μέσα στο κύτταρο που εκτελούν την αποπτωτική διαδικασία. Ο σηματοδοτικός καταρράκτης ελέγχεται από τις κασπάσες με ενεργοποίηση και απενεργοποίηση, ώστε να αποφευχθεί η ακατάλληλη διέγερση. Απευθείας αναστολή των κασπασών είναι οι αναστολείς των αποπτωτικών πρωτεϊνών ((IAPS-Inhibitors of apoptosis proteinsΑναστολείς των πρωτεϊνών της απόπτωσης).
Το εξωκυτταρικό μονοπάτι και οι υποδοχείς θανάτου
Το εξωτερικό μονοπάτι διεγείρεται από τη σύνδεση με ένα συνδέτη στους διαμεμβρανικούς υποδοχείς που είναι οι υποδοχείς θανάτου. Και οι υποδοχείς και οι συνδέτες ανήκουν στην οικογένεια του παράγοντα νέκρωσης του όγκου TNF/Tumor Necrosis Factor/Παράγοντας Νέκρωσης Όγκων. Το εξωτερικό μονοπάτι χρησιμοποιείται από τα Τ κύτταρα και τα κύτταρα φυσικούς φονείς, Natural Killer-NK κύτταρα για να απομακρυνθούν τα προνεοπλασματικά (και μολυσμένα από ιούς) μεταλλαγμένα κακοήθη κύτταρα.
Οι υποδοχείς θανάτου χαρακτηρίζονται από μια εξωκυτταρική περιοχή και μια ενδοκυτταρική περιοχή που είναι απαραίτητες για τη μετάδοση του αποπτωτικού σήματος.
Υπάρχουν πολλοί συνδέτες θανάτου. Ο κύριος είναι ο παράγοντας νέκρωσης του όγκου TNF που είναι μια κυτοκίνη που παράγεται από τα ενεργοποιημένα μακροφάγα. Άλλος σημαντικός συνδέτης θανάτου είναι ο Fas (FasL/Fas ligand/Συνδέτης Fas) που είναι ένα μόριο στην επιφάνεια του κυττάρου που εκφράζεται στα κύτταρα φυσικούς φονείς NK και στα ενεργοποιημένα Τ κύτταρα.
Όταν ενωθεί ο συνδέτης στον υποδοχέα δημιουργείται μια σύνθεση που αρχίζει τη σηματοδότηση του θανάτου που περιέχει μια περιοχή του υποδοχέα θανάτου, ένα προσκολλητικό μόριο (FADDq/Faw-associated death domain/Περιοχή θανάτου που σχετίζεται με τη Faw) και τις κασπάσες έναρξης 8 & 10 και ενεργοποιούνται οι κασπάσες.
Μετά το σχηματισμό της σύνθεσης που αρχίζει τη σηματοδότηση του θανάτου, η απόπτωση ακολουθεί 2 διαφορετικά μονοπάτια, ανάλογα τον τύπο του κυττάρου. Στα κύτταρα τύπου Ι το σήμα θανάτου απευθείας μεταφέρεται πολλαπλασιαστικά από την ενεργποποιημένη κασπάση 8 στις κασπάσες που προάγουν την απόπτωση. Στα κύτταρα τύπου ΙΙΙ ο σχηματισμός της σύνθεσης που αρχίζει τη σηματοδότηση του θανάτου οδηγεί στην ενεργοποίηση της κασπάσης 8 και επιστρατεύεται το εσωτερικό μιτοχονδριακό μονοπάτι.
Διαβάστε, επίσης,
Το μιτοχονδριακό μονοπάτι απόπτωσης στον καρκίνο
Τα καρκινικά μονοπάτια της απόπτωσης
Η δυσλειτουργία της απόπτωσης και ο καρκίνος
Η δυσλειτουργία του μηχανισμού της απόπτωσης οδηγεί σε κακοήθη μεταμόρφωση και είναι η κύρια αιτία καρκινογένεσης, σχεδόν, σε όλους τους τύπους καρκίνου. Όμως, η δυσλειτουργία της απόπτωσης ευθύνεται και για την αναποτελεσματικότητα της θεραπείας στον καρκίνο.
Σε πολλούς καρκίνους τα προαποπτωτικά γονίδια παθαίνουν μεταλλάξεις, ενώ τα αντιαποπτωτικά γονίδια υπερεκφράζονται και οδηγούν σε ανεξέλεγκτη αύξηση και αδυναμία ανταπόκρισης στο κυτταρικό στρες και στη βλάβη DNA. Το BCL2/B-cell lymphoma 2/Λέμφωμα Β-κυττάρων 2 που κωδικοποιεί το Bcl-2 είναι το πρώτο αντιαποπτωτικό γονίδιο που βρέθηκε να υπερεκφράζεται σε πολλούς καρκίνους (κυρίως, λεμφώματα και μελανώματα). Σε αντίθεση τα γονίδια που κωδικοποιούν τα Bax/BCL2-associated X protein/Πρωτεΐνη X που σχετίζεται με την BCL2 και Bak//Bcl-2 homologous antagonist/killer/Ομόλογος ανταγωνιστής/παράγοντας θανάτου της Bcl-2 είναι υποεκφραζόμενα στον καρκίνο εντέρου και στομάχου.
Η δυσλειτουργία της απόπτωσης στα καρκινικά κύτταρα, επίσης, εξαρτάται από τις μεταλλάξεις στα γονίδια που ρυθμίζουν το αποπτωτικό μονοπάτι. Το πιο καλά μελετημένο γονίδιο είναι το ογκοκατασταλτικό TP53/Tumor Protein p53/Πρωτεΐνη όγκου p53 που ανευρίσκεται μεταλλαγμένο στις μισές περιπτώσεις καρκίνου. Το p53 που παράγει δρα σα μεταγραφικός παράγοντας και σε μη στρεσογόνες καταστάσεις τα επίπεδά του στα κύτταρα είναι χαμηλά και ανευρίσκεται συνδεδεμένο με το Mdm2//Mouse double minute 2 homolog/Διπλό ομόλογο ποντικιού 2 λεπτών. Με την ενεργοποίηση από τα ογκογονίδια, την υποξία και τη βλάβη του DNA το p53 συσσωρεύεται και ανεργοποιεί πολλά γονίδια που οδηγούν σε σταμάτημα του κυτταρικού κύκλου και γίνεται επιδιόρθωση του DNA και αν δεν μπορεί να γίνει επιδιόρθωση γίνεται απόπτωση. Εξαιτίας του βασικού ρόλου του p53 θεωρείται ότι είναι ο φύλακας για τη ζωή και το θάνατο. To p53 ρυθμίζει την έκφραση πολλών προαποπτωτικών γονιδίων (Bax, Puma/p53 upregulated modulator of apoptosis/Ρυθμιστής της απόπτωσης που επάγεται από την p53, NoxA, Apaf-1/Apoptotic Protease Activating Factor 1/Παράγοντας ενεργοποίησης πρωτεασών της απόπτωσης 1, Fas & DR5/Death Receptor 5/Υποδοχέας θανάτου 5) ή καταστέλλει την έκφραση των αντιαποπτωτικών πρωτεϊνών (Bcl-2, Bc-Xl και τη survivin). Τα περισσότερα αντικαρκινικά φάρμακα επάγουν το p53 γιατί επάγουν τη βλάβη του DNA.
Από την άλλη μεριά η απόπτωση μπορεί να κατασταλεί από την αφθονία καταρρακτών σηματοδότητσης από μεταλλαγμένους ή υπερεκφραζόμενους υποδοχείς των αυξητικών παραγόντων κατά μήκος των κυριότερων μονοπατιών επιβίωσης προς το PI3-K/Akt-phosphoinositide 3-kinase-protein kinase B-φωσφοϊνοσιτιδο-3-κινάση-πρωτεϊνική κινάση Β σηματοδοτικό μονοπάτι. Το μονοπάτι ρυθμίζει ένα αριθμό αντιαποπτωτικών μηχανισμών, όπως αναστολή του p53 με φωσφορυλίωση και ενεργοποίηση του αναστολέα του Mdm2 ή με απευθείας απενεργοποίηση της κασπάσης 9.
Να προτιμάτε τις φυσικές θεραπείες για τον καρκίνο
Η καθοδήγηση για την επιλογή των ποιων συμπληρωμάτων διατροφής, από τα ανωτέρω, είναι κατάλληλα για την ασθένειά σας θα γίνει σε συνεννόηση με το θεράποντα ιατρό.
Διαβάστε, επίσης,
Τα καρκινικά μονοπάτια της απόπτωσης
Οι τεχνικές εξατομικευμένης θεραπείας του καρκίνου
Τα πικρά θεραπεύουν τον καρκίνο
Το μιτοχονδριακό μονοπάτι απόπτωσης στον καρκίνο
Τα μονοκλωνικά αντισώματα στον καρκίνο
Γιατί η γονιδιακή θεραπεία είναι η απόλυτη θεραπεία του καρκίνου
Καταστροφή των καρκινικών κυττάρων με κυτταροτοξικούς μηχανισμούς
Βιολογική θεραπεία του καρκίνου
Γονιδιακή εξατομικευμένη θεραπεία για τον καρκίνο
Αναστολή των υποδοχέων των τυροσινικών κινασών
Στοχευμένη θεραπεία για τις εγκεφαλικές μεταστάσεις
Τα ογκοκατασταλτικά γονίδια στον Κυτταρικό Κύκλο
Ο ρόλος της απόπτωσης στον καρκίνο
Απόπτωση και καταστολή με Survivin
Φυτό της Κρήτης που θεραπεύει τον καρκίνο σε 12 ώρες
Διαγνωστικά τεστ του ανθρώπινου γονιδιώματος
