Το εμβόλιο Vaxira για τον καρκίνο

2 Απριλίου 2015

Το Vaxira® είναι ένα θεραπευτικό εμβόλιο για τη θεραπεία του καρκίνου

Γράφει η

Δρ Σάββη Μάλλιου Κριαρά

Ειδικός Παθολόγος- Ογκολόγος, MD, PhD

Αποτελείται από Racotumomab και ανοσοενισχυτικό υδροξειδίο του αργιλίου.

Το Racotumomab είναι ένα θεραπευτικό εμβόλιο κατά του καρκίνου για τη θεραπεία των συμπαγών όγκων και παρασκευάστηκε μετά από συνεργασία του Κέντρου Μοριακής Ανοσολογίας στην Αβάνα, Κούβα (CIM) με ερευνητές από το Πανεπιστήμιο του Μπουένος Άιρες και το Εθνικό Πανεπιστήμιο Quilmes στην Αργεντινή.

Επάγει το ανοσοποιητικό σύστημα του ασθενούς να δημιουργήσει μία ανοσολογική απόκριση κατά του καρκίνου με ειδικό μοριακό στόχο με σκοπό το μπλοκάρισμα της ανάπτυξης όγκου, επιβραδύνοντας την εξέλιξη της νόσου και τελικά αυξάνει την επιβίωση των ασθενών.

Το Racotumomab προκαλεί μία ανοσολογική απόκριση έναντι του αντιγόνου του όγκου Ν-glycolil (NGC) GM3 (NGcGM3), ένα γαγγλιοσίδιο που βρίσκεται στην κυτταρική επιφάνεια των κακοήθων κυττάρων του πνεύμονα και του μαστού, αλλά και στο μελάνωμα, καθώς και στους νευροεκτοδερμικούς παιδιατρικούς όγκους. Το Racotumomab έχει χρησιμοποιηθεί σε κλινική δοκιμή σε προχωρημένο μη μικροκυτταρικό καρκίνο του πνεύμονα (NSCLC).

Τα γαγγλιοσίδια βρίσκονται στην επιφάνεια των κυττάρων των θηλαστικών και παίζουν σημαντικό ρόλο στην κυτταρική ανάπτυξη και διαφοροποίηση, αλλά είναι πρακτικά μη ανιχνεύσιμα σε υγιείς ανθρώπινους ιστούς και υγρά και αυτό οφείλεται σε μια γενετική διαγραφή στο ανθρώπινο γονίδιο που κωδικοποιεί το ένζυμο που είναι υπεύθυνο για τη σύνθεση του NGC, την CMP-Ν-ακέτυλο υδροξυλάση. Ωστόσο, η γαγγλιοσίδη NGcGM3 εκφράζεται εξαιρετικά σε αρκετούς ανθρώπινους καρκίνους, συμπεριλαμβανομένου του πνεύμονα, του μαστού, τα μελανοκύτταρα, του παχέος εντέρου και νευροεκτωδερμικούς παιδιατρικούς όγκους, καθιστώντας αυτό το αντιγόνο ένας καλό στόχο για τη θεραπεία του καρκίνου.

Το Racotumomab έχει εγκριθεί σε δύο χώρες, την Αργεντινή και την Κούβα, για τη θεραπεία του υποτροπιάζοντος ή προχωρημένου NSCLC, ή τον NSCLC ανεξάρτητα από το στάδιο της νόσου, όταν δεν υπάρχει άλλη συγκεκριμένη θεραπεία που να μπορεί να χορηγηθεί.

Το Racotumomab είναι ένα αντι-ιδιοτυπικό μονοκλωνικό αντίσωμα που επάγει στους ασθενείς μια ισχυρή ανοσοαπόκριση έναντι ειδικών γλυκοσυλιωμένων γαγγλιοσιδών (NeuGcGM3) που υπάρχουν στα κύτταρα του όγκου.

Το Vaxira® αυξάνει την επιβίωση των ασθενών με NSCLC σε υποτροπιάζον ή σε προχωρημένα στάδια (IIIB / IV) σε σύγκριση με τη βέλτιστη υποστηρικτική φροντίδα.

Το Vaxira® είναι καλά ανεκτό και το προφίλ ασφάλειας του είναι αποδεκτό. Οι ανεπιθύμητες ενέργειες είναι ήπιες και παροδικές.

Ακόμη και οι ασθενείς που ανοσοποιήθηκαν με Vaxira® μετά τη νόσο τους είχαν βελτίωση στη συνολική επιβίωση.

Σκεύασμα: Κάθε φιαλίδιο VAXIRA® περιέχει: mAb Racotumomab 1,00 mg, υδροξείδιο αργιλίου [ΑΙ (ΟΗ) 3] 5,00 mg, τρις (υδροξυμεθυλ) αμινομεθάνιο 12,14 mg, χλωριούχο νάτριο 3,40 mg, ύδωρ ενέσιμο qs 1,0 ml.

Το Vaxira® είναι ένας ανοσοθεραπευτικός παράγοντας που αποτελείται από το αντι-ιδιοτυπικό μονοκλωνικό αντίσωμα Racotumomab και υδροξείδιο του αργιλίου (ΑΗ) που είναι ένα ευρέως χρησιμοποιούμενο ανοσοενισχυτικό. Το AH ενισχύει την παραγωγή αντισωμάτων, αλλά δεν είναι ανοσογόνος απτίνη. Συμπεριφέρεται ως μια αποθήκη στη θέση της ένεσης από την οποία το αντιγόνο απελευθερώνεται αργά και, την ίδια στιγμή, αυτό προκαλεί το σχηματισμό κοκκιωμάτων που προσελκύουν ανοσοϊκανά κύτταρα, όπως κύτταρα πλάσματος που παράγουν αντισώματα. Το ΑΗ μπορεί να διεγείρει απ ‘ευθείας τα μονοκύτταρα να παράγουν προ-φλεγμονώδεις κυτοκίνες που μπορούν να ενεργοποιήσουν τα Τ κύτταρα, και μπορεί επίσης να διεγείρει την απόκριση Β κυττάρων.

-Γαγγλιοσίδες

Οι γαγγλιοσίδες είναι μία ευρεία οικογένεια γλυκολιπιδίων που περιέχουν νευραμινικό οξύ (που ονομάζεται επίσης σιαλικό οξύ) στη δομή τους, και βρίσκονται στο εξωτερικό στρώμα της μεμβράνης του πλάσματος.

Τα γαγγλιοσίδια εμπλέκονται σε πολλές βιολογικές διαδικασίες:

Κυτταρική επικοινωνία
Ρύθμιση του κυτταρικού κύκλου
Κυτταρική διαφοροποίηση
Ρύθμιση εμβρυογένεσης
Προσκόλληση του κυττάρου σε άλλο κύτταρο
Μεταγωγή σήματος
Ανάπτυξη του όγκου και μεταστάσεις

Τα NeuGcGM3 γαγγλιοσίδια είναι σχεδόν μη ανιχνεύσιμα σε φυσιολογικούς ανθρώπινους ιστούς και υγρά. Αυτό συμβαίνει διότι τα ανθρώπινα κύτταρα δεν έχουν την υδροξυλάση της κυτιδίνης του μονοφωσφορικού-Ν-ακετυλο-νευραμινικού οξέος (CMAH) και αυτό οφείλεται σε μια γενετική μετάλλαξη που συνέβη πριν από 2,5 εκατομμύρια χρόνια.

Ωστόσο, οι γαγγλιοσίδες NeuGcGM3 είναι εντόνως εκφρασμένες σε ορισμένα ανθρώπινα καρκινικά κύτταρα.

Σε μη-μικροκυτταρικό καρκίνο του πνεύμονα, η παρουσία αυτών των γαγγλιοσιδών έχει ανιχνευθεί σε πάνω από το 90% των ασθενών.

Η παρουσία των NeuGc σε ανθρώπινα καρκινικά κύτταρα είναι αποτέλεσμα της μεταβολικής πρόσληψης αυτού του μορίου κατευθείαν από τη διατροφή. Η ενσωμάτωσή της σε κύτταρα όγκου είναι πιο πιθανό να οφείλεται στον γρήγορο μεταβολισμό τους. Επιπλέον, οι υποξικές συνθήκες στο μικροπεριβάλλον του όγκου πιστεύεται ότι επάγουν την έκφραση ενός μεταφορέα νευραμινικού οξέος στα καρκινικά κύτταρα, προάγοντας έτσι την ενσωμάτωση του νευραμινικού οξέος από το περιβάλλον.

Έχει αποδειχθεί ότι, κατά τη διάρκεια του ογκογόνου μετασχηματισμού, συμβαίνουν ποιοτικές και ποσοτικές αλλαγές στα επίπεδα έκφρασης των γαγγλιοσιδών. Η υπερέκφραση των γαγγλιοσιδών έχει συσχετιστεί με τη ρύθμιση της ανάπτυξης των κυττάρων, την ανοσολογική ανοχή (ή ανοσολογική ρύθμιση του μικροπεριβάλλοντος του όγκου), την μετάσταση και την αγγειογένεση όγκου.

Αυτά τα δεδομένα υποδηλώνουν ότι τα γαγγλιοσίδια είναι ένας καλός στόχος για τη θεραπεία του καρκίνου.

Ένα πρόβλημα, ωστόσο, είναι ότι τα γαγγλιοσίδια, όπως όλα τα γλυκολιπίδια, έχουν χαμηλό δυναμικό για να επάγουν μια ανοσολογική απόκριση. Για να παρακαμφθεί αυτό το πρόβλημα, τα αντι-ιδιοτυπικά αντισώματα χρησιμοποιούνται.

-Αντι-ιδιοτυπικά αντισώματα

Τα αντι-ιδιοτυπικά αντισώματα είναι μοναδικά με την έννοια ότι είναι σε θέση να δράσουν ως αντιγόνα. Η περιοχή του αντισώματος που συμμετέχει στην αναγνώριση ονομάζεται ιδοτυπικό αντιγόνο. Η ύπαρξη ιδιοτυπικών αντισωμάτων μπορεί να εξηγηθεί με την ιδιοτυπική θεωρία. Η θεωρία αυτή υποθέτει ότι το ανοσοποιητικό σύστημα, μετά την παραγωγή ενός ειδικού αντισώματος έναντι ενός αντιγόνου, θα συνεχίσει να παράγει αντισώματα εναντίον του ιδιότυπου αυτού αντισώματος. Με τη σειρά του, αυτό το νέο αντίσωμα θα εκθέσει ένα νέο ιδιότυπο, δημιουργώντας έτσι ένα δίκτυο ιδιοτυπικών αλληλεπιδράσεων. Ως εκ τούτου, το ανοσοποιητικό σύστημα θα ελέγχεται εσωτερικά από ένα δίκτυο. Η υπόθεση ιδιοτυπικού δικτύου: Λόγω της ποικιλομορφίας των μεταβλητών περιοχών στα αντισώματα και του γεγονότος ότι κάθε αντίσωμα συνδέεται στο δικό αντιγόνο του, καθώς και με άλλα αντισώματα, το ξένο αντιγονικό σύμπαν μιμείται το ιδιοτυπικό σύστημα, εντός του ανοσοποιητικού δικτύου. Σύμφωνα με αυτή την έννοια, η ανοσοποίηση με ένα δεδομένο αντιγόνο προκαλεί την παραγωγή αντισωμάτων, που ονομάζονται Ab1, έναντι αυτού του αντιγόνου. Αυτά τα αντισώματα Ab1 μπορεί να δημιουργήσουν μια σειρά από αντι-ιδιοτυπικά αντισώματα, που ονομάζονται Ab2. Αυτά τα συγκεκριμένα αντισώματα, των οποίων οι ιδιότυποι ταιριάζουν στην θέση δέσμευσης του αντιγόνου Ab1, μπορεί να δημιουργήσουν μια ειδική ανοσοαπόκριση κατά του ονομαστικού αντιγόνου. Ως εκ τούτου, η ανοσοποίηση με το Ab2 αντισώματα θα ενεργοποιήσουν την Ab3 γενιά αντισωμάτων, που θα αναγνωρίζουν το αρχικό αντιγόνο που προσδιορίζεται από τα Ab1. Έτσι, το ιδιοτυπικό δίκτυο χρησιμοποιείται για να μιμηθεί κάποια από τα υπάρχοντα αντιγόνα, αλλά και ως υποκατάστατα αντιγόνα. Αρκετά αντισώματα Ab2 του τύπου αυτού έχουν χρησιμοποιηθεί για την επαγωγή ειδικής προστατευτικής ανοσίας έναντι των αντιγόνων του όγκου.

-Racotumomab

Το Racotumomab είναι ένα αντι-ιδιοτυπικό αντίσωμα που μιμείται τα γλυκοζυλιωμένα γαγγλιοσίδια (NeuGcGM3). Έτσι, όταν χορηγείται ενδοδερμικά, το Racotumomab δρα ως υποκατάστατο του αντιγόνου και ενεργοποιεί το ανοσοποιητικό σύστημα να παράγει μία ειδική απόκριση έναντι των κυττάρων του όγκου που εκφράζουν την γαγγλιοσίδη NeuGcGM3 στην επιφάνειά τους.

Θα μπορούσε να χρησιμοποιηθεί σε όλους τους όγκους που εκφράζουν αυτά τα γαγγλιοσίδια.

Κλινική εμπειρία σε μη μικροκυτταρικό καρκίνο του πνεύμονα: Φάσης ΙΙ / ΙΙΙ μελέτη

Το πρόγραμμα εμβολιασμού αποτελείται από 5 δόσεις είτε Racotumomab είτε ένα εικονικό φάρμακο, χορηγούμενη σε διαστήματα 14-ημερών (περίοδος επαγωγής), ακολουθούμενη από μηνιαίες αναμνηστικές δόσεις (περίοδος συντήρησης). Μετά από ένα χρόνο θεραπείας, οι ασθενείς στο σκέλος Racotumomab συνέχισαν τον εμβολιασμό.

Η μελέτη είναι διπλή-τυφλή, πολυκεντρική, τυχαιοποιημένη (1: 1), ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο.

Οι ασθενείς που συμπεριλήφθηκαν στη μελέτη είχαν διαγνωστεί με NSCLC, σταδίου ΙΙΙΒ και IV, και είτε είχαν πλήρη ή μερική ανταπόκριση ή η ασθένειά τους σταθεροποιήθηκε μετά από άλλη θεραπεία.

Αποτελέσματα:

174/176 ασθενείς. Η μέση επιβίωση στην ομάδα Vaxira® ήταν 15,68 μήνες (διάμεση 8,27 μήνες), σε σύγκριση με 10,65 μήνες (διάμεση 6,27 μήνες) στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου. Η διαφορά μεταξύ των δύο ομάδων ήταν στατιστικά σημαντική (ρ = 0,02). Το ποσοστό συνολικής επιβίωσης στους 12 μήνες για τους ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με Vaxira® ήταν 38%, σε σύγκριση με 24% σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με το εικονικό φάρμακο. Το ποσοστό συνολικής επιβίωσης στους 24 μήνες στην ομάδα Vaxira® ήταν 17%, έναντι 7% στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου.

Η ανάλυση επιβίωσης σύμφωνα με το πρωτόκολλο αξιολογήθηκε και στους ασθενείς που είχαν λάβει τουλάχιστον 5 δόσεις είτε εμβολίου ή του εικονικού φαρμάκου, δηλαδή, στους ασθενείς που είχαν ολοκληρώσει τη φάση της επαγωγής. 135/173 ασθενείς συμπεριλήφθηκαν σε αυτήν την αξιολόγηση. Η μέση συνολική επιβίωση στην ομάδα Vaxira® ήταν 18,9 μήνες (διάμεση 10,9 μηνών), σε σύγκριση με 11,45 μήνες (διάμεση 6,9 μήνες) στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου. Η διαφορά μεταξύ των δύο ομάδων ήταν στατιστικώς σημαντική (ρ = 0,002). Σημαντικά, στην ομάδα Vaxira® η συνολική επιβίωση σε 12 και 24 μήνες ήταν 48% και 22%, αντίστοιχα, σε σύγκριση με 28% και 8% στην ομάδα εικονικού φαρμάκου. Η ανάλυση αυτή αποδεικνύει ότι οι ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με Vaxira® που ολοκληρώνουν τη φάση επαγωγής κατά μέσο όρο, κέρδισαν 4 μήνες σε σύγκριση με τους ασθενείς που έλαβαν εικονικό φάρμακο.

Περαιτέρω, η επιβίωση μετά την εξέλιξη της νόσου ήταν επίσης σημαντικά υψηλότερη (ρ = 0,0042) σε ασθενείς που έλαβαν Vaxira® (μέση τιμή 11 μήνες διάμεσος 4 μήνες) σε σύγκριση με τους ασθενείς στην ομάδα του placebo (μέση τιμή 4 μήνες διάμεσος 2 μήνες).

Τα στοιχεία αυτά υποστηρίζουν την υπόθεση ότι ο συνεχιζόμενος εμβολιασμός μετά την εξέλιξη της νόσου έχει θετική επίδραση στην επιβίωση των ασθενών.

Οι πιο συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες που αναφέρθηκαν ήταν πόνος στο σημείο της ένεσης, πόνος στα οστά, βήχας και δύσπνοια. Η συχνότητα των ανεπιθύμητων ενεργειών που σχετίζονται με Vaxira® δεν αυξάνεται με τον αριθμό των εμβολιασμών και συνιστάται συνεχιζόμενη χρήση του εμβολίου, εάν η γενική κατάσταση του ασθενούς το επιτρέπει.

Η αποτελεσματικότητα και το προφίλ ασφάλειας του Vaxira® σε αυτήν την κλινική δοκιμή είναι πολύ ενθαρρυντικά, δεδομένου ότι προσφέρει μια καλή νέα εναλλακτική θεραπεία σε ασθενείς με Μη Μικροκυτταρικό Καρκίνο του Πνεύμονα.