Crizotinib

10 Ιουνίου 2014

Το φάρμακο που υπόσχεται πολλά για τη θεραπεία του καρκίνου

Η κριζοτινίμπη (crizotinib) είναι ένας αναστολέας των υποδοχέων της κινάσης της τυροσίνης (ATK). Η τυροσινική κινάση συμμετέχει στην ανάπτυξη και στην εξάπλωση των συγκεκριμένων καρκινικών κυττάρων και στην ανάπτυξη νέων αιμοφόρων αγγείων που τα τροφοδοτούν.

Η κριζοτινίμπη δρα κυρίως αναστέλλοντας τη δραστηριότητα της κινάσης της τυροσίνης, περιλαμβανομένων των περιπτώσεων όπου υπάρχει γενετική μετάλλαξη, και με τον τρόπο αυτόν περιορίζει την ανάπτυξη και την εξάπλωση των καρκινικών κυττάρων στον ALK-θετικό μη μικροκυτταρικό καρκίνο του πνεύμονα.

Το Crizotinib (Xalkori της Pfizer), είναι ένας αναστολέας των υποδοχέων της τυροσινικής κινάσης ALK (κινάσης αναπλαστικού λεμφώματος) και ROS1 (c-ROS ογκογονίδιο 1), που έχει εγκριθεί για τη θεραπεία του μη-μικροκυτταρικού καρκίνου του πνεύμονα (NSCLC) στις ΗΠΑ και σε ορισμένες άλλες χώρες και είναι σε στάδιο κλινικών δοκιμών ελέγχου της ασφάλειας και της αποτελεσματικότητας για το αναπλαστικό λέμφωμα από μεγάλα κύτταρα, το νευροβλάστωμα και άλλους προχωρημένους συμπαγείς όγκους σε ενήλικες και παιδιά.

Το Crizotinib λειτουργεί ως αναστολέας της πρωτεϊνικής κινάσης με ανταγωνιστική δέσμευση για το ATP. Περίπου το 4% των ασθενών με μη μικροκυτταρικό καρκίνο του πνεύμονα έχουν μια χρωμοσωμική μετάλλαξη που δημιουργεί ένα γονίδιο σύντηξης μεταξύ EML4 και ALK που λειτουργεί ως κινάση με δραστηριότητα που συμβάλλει στην καρκινογένεση. Η δραστηριότητα αυτής της πρωτεΐνης σύντηξης αναστέλλεται από το crizotinib.

Οι ασθενείς με αυτό το γονίδιο σύντηξης είναι συνήθως νέοι μη-καπνιστές που δεν έχουν μεταλλάξεις στον επιδερμικό αυξητικό παράγοντα (EGFR) ή στο Κ -ras γονίδιο. Οι μεταλλάξεις ALK, επίσης, πιστεύεται ότι είναι υπεύθυνες σε περίπου 15% των περιπτώσεων του νευροβλαστώματος που είναι μια σπάνια μορφή καρκίνου του περιφερικού νευρικού συστήματος που εμφανίζεται σχεδόν αποκλειστικά στα πολύ μικρά παιδιά.

Το Crizotinib αναστέλλει, επίσης, τον c-Met/ηπατοκυτταρικό υποδοχέα του αυξητικού παράγοντα (HGFR) της τυροσινικής κινάσης που εμπλέκεται στην ογκογένεση σε πολλές μορφές κακόηθων νεοπλασμάτων.

Το Crizotinib δρα μέσω της διαφοροποίησης της ανάπτυξης, της μετανάστευσης και της εισβολής των κακοηθών κυττάρων. Άλλες μελέτες έχουν δείξει ότι το crizotinib μπορεί, επίσης, να ενεργεί μέσω αναστολής της αγγειογένεσης σε κακοήθεις όγκους.

Το Crizotinib συρρίκνωσε τους όγκους ή τους σταθεροποίησε στο 90% των 82 ασθενών που έφεραν το γονίδιο ALK σύντηξης. Οι όγκοι συρρικνώθηκαν κατά τουλάχιστον 30% στο 57% των ατόμων που έκαναν θεραπεία. Οι περισσότεροι είχαν αδενοκαρκίνωμα, δεν είχαν καπνίσει ποτέ και λίγοι ήταν πρώην καπνιστές. Είχαν υποβληθεί σε θεραπεία με έναν μέσο όρο από τρία άλλα φάρμακα, πριν από τη λήψη crizotinib και μόνο το 10% αναμενόταν να ανταποκριθεί στην καθιερωμένη θεραπεία. Τους δόθηκαν 250 mg crizotinib δύο φορές την ημέρα για έξι μήνες. Περίπου το 50% αυτών των ασθενών είχαν τουλάχιστον μία ανεπιθύμητη ενέργεια, όπως ναυτία, έμετο, ή διάρροια. Μερικές από τις ανταποκρίσεις είχαν διάρκεια 15 μήνες.

Στις 26 Αυγούστου 2011, η αμερικανική Υπηρεσία Τροφίμων και Φαρμάκων ενέκρινε το crizotinib (Xalkori) για τη θεραπεία του προχωρημένου (τοπικά προχωρημένου ή μεταστατικού) μη-μικροκυτταρικού καρκίνου του πνεύμονα, που εκφράζει το παθολογικό γονίδιο αναπλαστικού λεμφώματος κινάσης (ALK).

Απαιτείται μοριακό προφίλ του όγκου για την πιστοποίηση της EML4-ALK σύντηξης.

Το XALKORI μπορεί να προκαλέσει σοβαρές παρενέργειες, μερικές από τις οποίες μπορεί να περιλαμβάνουν:

–Ηπατικά προβλήματα: Απαιτούνται εξετάσεις αίματος κάθε μήνα για να ελέγξετε το συκώτι σας, ενώ παίρνετε XALKORI.

Ενημερώστε το γιατρό σας αμέσως εάν έχετε κάποιο από τα ακόλουθα:

• το δέρμα σας ή το λευκό των ματιών σας κιτρινίζουν

• αισθάνεστε κουρασμένος

• τα ούρα σας γίνεται σκούρα καφέ ή έχουν χρώμα τσαγιού

• έχετε ναυτία ή εμετό

• έχετε μειωμένη όρεξη

• έχετε πόνο στο στομάχι σας

• έχετε αιμορραγία ή κάνετε μώλωπες

• έχετε φαγούρα

–Πνευμονίτιδα – Το XALKORI μπορεί να προκαλέσει οίδημα (φλεγμονή) των πνευμόνων κατά τη διάρκεια της θεραπείας. Τα συμπτώματα μπορεί να είναι παρόμοια με τα συμπτώματα από τον καρκίνο του πνεύμονα.

Ενημερώστε το γιατρό σας αμέσως εάν έχετε οποιαδήποτε νέα ή επιδεινούμενα συμπτώματα, όπως:
• δυσκολία στην αναπνοή ή λαχάνιασμα
• βήχα με ή χωρίς απόχρεμψη
• πυρετό

–Αλλαγές στο ρυθμό της καρδιάς: Προκαλεί μια αρρυθμία που ονομάζεται παράταση του διαστήματος QT.

Ενημερώστε το γιατρό σας αμέσως εάν δεν έχετε φυσιολογικούς καρδιακούς παλμούς, ή αισθάνεστε ζάλη ή λιποθυμία. Αυτά μπορεί να είναι συμπτώματα που σχετίζονται με την παράταση του διαστήματος QT.

Πριν πάρετε XALKORI, ενημερώστε το γιατρό σας εάν:

• έχετε καρδιακά προβλήματα, συμπεριλαμβανομένης της κατάστασης που ονομάζεται σύνδρομο μακρού QT
• έχετε ηπατικά ή νεφρικά προβλήματα
• έχετε οποιαδήποτε άλλα ιατρικά προβλήματα
• είστε έγκυος, ή σχεδιάζετε να μείνετε έγκυος. Το XALKORI μπορεί να βλάψει το αγέννητο μωρό σας. Οι γυναίκες που είναι σε θέση να μείνουν έγκυες και οι άνδρες που παίρνουν XALKORI θα πρέπει να κάνουν αντισύλληψη κατά τη διάρκεια της θεραπείας και για 3 μήνες μετά τη διακοπή XALKORI.
• θηλάζουν ή σκοπεύουν να θηλάσουν.

Ιδιαίτερα να ενημερώσετε το γιατρό σας εάν παίρνετε:
• Το χόρτο του Αγίου Ιωάννη (Hypericum perforatum)
• Φάρμακα:
-αντικαταθλιπτικά
-αντιμυκητιασικά
-αντιβιοτικά
-αντιφυματικά
-φάρμακα για HIV-AIDS
-φάρμακα για καρδιακές παθήσεις
Οι πιο συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες του XALKORI περιλαμβάνουν:
• Προβλήματα όρασης
Ενημερώστε το γιατρό σας αμέσως εάν έχετε οποιαδήποτε μεταβολή στην όραση, όπως:
-λάμψεις φωτός
-θολή όραση
-φωτοφοβία
• ναυτία
• διάρροια
• έμετο
• οίδημα των χεριών ή των ποδιών
• δυσκοιλιότητα
Μην πίνετε χυμό γκρέιπφρουτ ή γκρέιπφρουτ κατά τη διάρκεια της θεραπείας με XALKORI. Μπορεί να αυξήσει το ποσό του XALKORI στο αίμα σας σε επιβλαβή επίπεδα.

Η συνιστώμενη δόση και το σχήμα του XALKORI είναι 250 mg τα οποία λαμβάνονται από το στόμα δύο φορές την ημέρα. Συνεχίστε τη θεραπεία όσο διάστημα ο ασθενής σας αντλεί κλινικό όφελος από τη θεραπεία.

Το XALKORI μπορεί να ληφθεί με ή χωρίς τροφή. Καταπιείτε τα καψάκια ολόκληρα.

Εάν η μείωση της δόσης είναι αναγκαία, τότε μειώνεται η δόση του XALKORI έως 200 mg τα οποία λαμβάνονται από το στόμα δύο φορές την ημέρα. Αν επιπλέον μείωση της δόσης είναι απαραίτητη, μειώνεται η δοσολογία στα 250 mg που λαμβάνονται από το στόμα μία φορά την ημέρα.